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Ginecologia e ostetricia tutto di tutto

 

 

Ginecologia e ostetricia

 

Attenzione, le informazioni contenute in questa pagina hanno il solo scopo informativo, per eventuali cure o analisi rivolgetevi a medici specialisti.

Le informazioni fornite sono di natura generale ed a scopo puramente divulgativo e per questo motivo non possono sostituire in alcun caso il consiglio di un medico (ovvero un soggetto abilitato legalmente alla professione), o, nei casi specifici, di altri operatori sanitari (odontoiatri, infermieri, farmacisti, fisioterapisti, e così via).

 

Ginecologia ed Ostetricia

Sommario

Parte 1 Ginecologia
FISIOLOGIA DEL ciclo mestruale
pubertÀ e patologie correlate
Sindrome premestruale
Dismenorrea
Climaterio e menopausa
irsutismo e virilismo
sterilitÀ
Procreazione assistita
Contraccezione
flogosi dell’apparato genitale
Endometriosi
Prolasso utero-vaginale
Incontinenza urinaria
Infezione da papillomavirus
processo tumorale della cervice uterina
processo tumorale dell’utero
tumori dell’ovaio
Processo tumorale della vagina e della vulva
MALATTIA TROFOBLASTICA GESTAZIONALE
Parte 2 Ostetricia
L'EMBRIONE E GLI ANNESSI FETALI
Modificazioni materne in gravidanza
L’assistenza prenatale
Sofferenza fetale
DIAGNOSI PRENATALE INVASIVA
Farmaci in gravidanza
Il parto
Il puerperio
Gravidanza ectopica..
Ritardo di crescita intrauterina
Isoimmunizzazione Rh..
Aborto
Parto prematuro
Rottura prematura delle membrane
Placenta previa
Distacco intempestivo di placenta
Gravidanze gemellari.
Ipertensione in gravidanza
Diabete in gravidanza
Cardiopatia materna in gravidanza
Infezioni in gravidanza

 

 

Parte 1 Ginecologia

FISIOLOGIA DEL ciclo mestruale

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e pubertà
L'ipotalamo secerne un peptide di piccole dimensioni, l'ormone per il rilascio delle gonadotropine (GnRH), conosciuto anche come ormone per il rilascio dell'ormone luteinizzante, che regola la dismissione, da parte dell'ipofisi anteriore, dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH). L'LH e l'FSH promuovono la maturazione dell'ovulo e stimolano la secrezione di estrogeni e progesterone da parte delle ovaie.
I livelli di LH e di FSH sono elevati alla nascita, ma nel corso di pochi mesi vanno incontro a una notevole riduzione e si mantengono su valori bassi per tutto il periodo prepuberale con l'FSH generalmente di poco più elevato dell'LH. I livelli degli androgeni surrenalici, del deidroepi-androsterone (DHEA) e del DHEA solfato cominciano ad aumentare diversi anni prima della pubertà. Questi aumenti possono essere importanti per l'inizio della crescita dei peli pubici e ascellari (cioè, l'adrenarca) e per gli altri eventi della pubertà. Poiché i valori di ACTH e di cortisolo non aumentano in questa fase, l'inizio della secrezione degli androgeni surrenalici potrebbe essere stimolato da un peptide ipofisario non identificato.
All'inizio della pubertà, una ridotta sensibilità dell'ipotalamo agli ormoni sessuali causa un aumento della secrezione dell'LH e dell'FSH, che stimolano la secrezione degli ormoni sessuali (principalmente di estrogeni) e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. La secrezione dell'LH e dell'FSH aumenta, inizialmente, solo durante il sonno e successivamente durante tutto l'arco delle 24 h. Le caratteristiche degli aumentati livelli basali di LH e di FSH sono differenti nei ragazzi e nelle ragazze, ma in entrambi, l'LH aumenta più dell'FSH.
La secrezione pulsatile dell'LH e dell'FSH è determinata dalla secrezione pulsatile del GnRH. Vi sono delle evidenze circa il fatto che alcune cellule contengano sia l'LH che l'FSH e che, quindi, la secrezione differenziata di LH e di FSH deve dipendere dall'interazione di vari fattori (il GnRH, l'estradiolo, l'inibina).
Tra gli ormoni ovarici, il 17b-estradiolo è il più potente inibitore della secrezione delle gonadotropine, agendo sull'ipotalamo e sull'ipofisi. L'inibina, un ormone peptidico prodotto dalle cellule granulose dell'ovaio, inibisce in particolare il rilascio di FSH.
Tuttavia, perché avvenga l'ovulazione, l'estradiolo deve esercitare un'influenza positiva sulla secrezione delle gonadotropine. Gli effetti di feedback dell'estradiolo sembrano essere tempo e dose-dipendenti. All'inizio della fase follicolare, le cellule basofile dell'ipofisi anteriore contengono un quantitativo relativamente ridotto di FSH e di LH disponibile per il rilascio da parte dell'ipofisi anteriore stessa. I livelli di estradiolo (prodotto dai follicoli selezionati) aumentano, stimolando la sintesi di FSH e di LH, ma inibendone la secrezione. Alla metà del ciclo, gli elevati livelli di estradiolo esercitano un effetto di feedback positivo; questi livelli, insieme al GnRH e ai bassi, ma crescenti livelli di progesterone circolante, inducono il picco di LH. Non si sa se la secrezione pulsatile di GnRH sia aumentata a metà del ciclo; il picco di metà ciclo potrebbe essere causato da un rapido aumento del numero dei recettori per il GnRH (stimolato dagli estrogeni) sulle cellule basofile dell'ipofisi.

 

Ovulazione
Nello stroma ovarico si trovano follicoli in tutti i stadi di sviluppo. La follicologenesi si svolge in due tappe: reclutamento follicolare e immediato sviluppo. La maggioranza dei follicoli presenti nell’ovaio sono follicoli primordiali e solo alcuni sono reclutati per svilupparsi. Lo sviluppo e la differenziazione di questi follicoli richiede 85 giorni (3 cicli).
Il processo del reclutamento sembra essere indipendente dal controllo ipofisario ed è probabilmente controllato da fattori paracrini.
Follicoli in crescita inducono cambiamenti nelle cellule stromali circostanti dando origine alle cellule della granulosa e della teca.
Solamente una parte di questi follicoli raggiungerà lo stadio maturativo che permette l’ovulazione, il resto andrà in atresia.
ase follicolare: i pulse del GnRH si presentano ad intervalli di 90’ circa; l’LH mantiene livelli stabili mentre l’FSH mostra livelli più alti nei primi tre giorni per poi diminuire. Nei giorni successivi aumenta la frequenza e diminuisce l’ampiezza dei pulse, con aumento delle gonadotropine.
L’FSH spinge i follicoli responsivi nell’ultima fase di crescita e sviluppo. L’LH si lega alle cellule della teca stimolando la produzione ormonale androgenica. L’FSH si lega alle cellule della granulosa inducendo l’espressione dei recettori per LH con sintesi di aromatasi per la conversione di androgeni in estrogeni. Un solo follicolo (dominante) risponde alle alte concentrazioni di estrogeni e continua la maturazione.
Il rialzo dei livelli estrogenici produce un feed-back negativo sull’ipofisi inibendo la secrezione di FSH i cui livelli calano arrestando la maturazione di altri follicoli non dominanti.
Fase ovulatoria: alla maturità follicolare gli estrogeni inducono un feed-back positivo sulla secrezione di LH che si traduce in un picco di LH; l’aumento dell’LH provoca da un lato la sintesi di prostaglandine, dall’altro induce l’espressione dei recettori per il progesterone sulle cellule della granulosa, fattori che infine provocano la rottura del follicolo maturo. Nel dettaglio, la rottura sembra avvenire per l’azione di proteasi a livello dello stigma.
Si ha anche la maturazione dell’ovocita a ovocita secondario, con l’espulsione del primo globulo polare e la prosecuzione della meiosi II fino alla metafase.
Fase luteale: a questo punto l’LH agisce sulle cellule della granulosa tramite VEGF e FGF per trasformarle in corpo luteo e indurre la secrezione di progesterone. Il corpo luteo rimane funzionante per 12-14 giorni, poi degenera. Pertanto calano i livelli di progesterone e inizia la mestruazione.

Il ciclo mestruale normale
La maggior parte dei cicli durano tra 24 e 32 giorni. La durata standard è considerata di 28 giorni. Irregolarità del ciclo sono comuni agli estremi dell’età riproduttiva (alla pubertà e in perimenopausa). I cicli sono perlopiù regolari in età 20-40 anni.
La perdita mestruale media di una donna occidentale sana è di 40ml circa, dove il 70% è perso nelle prime 48 ore della mestruazione. Le perdite variano leggermente da ciclo a ciclo nello stesso individuo ma ci sono variazioni considerevole tra le donne. Il limite normale superiore di quantità di perdite mestruali è stato stabilito a 80ml. Il fluido mestruale contiene sangue, muco e tessuto endometriale. La contrattilità uterina accompagnante la mestruazione è maggiore nelle prime 24-48 ore. L’entità delle contrazioni è variabile e può causare solo un disturbo poco rilevante o dei dolori crampiformi severi.

Meccanismi della perdita mestruale
La parete uterina è composta da 3 strati: sierosa (fermamente adesa al miometrio), miometrio ed endometrio (costituito principalmente da ghiandole uterine e tessuto stromale). L’apporto vascolare è dato dalle arterie arcuate e arterie radiali dell’utero. Avvicinandosi all’endometrio le arterie radiali acquisiscono un decorso spiraliforme da cui il nome di arteriole spirali. Le arterie spirali sono sensibili alle variazioni dei livelli degli ormoni sessuali (vedi schema in pagina precedente). Il calo del progesterone provoca la costrizione di questi vasi con ischemia e sfaldamento dei due terzi più vicini al lume dell’endometrio.
Alcuni fattori sono deputati al controllo del flusso mestruale:

• contrattilità del miometrio: probabilmente ha un ruolo minore visto che i farmaci tocolitici non aumentano il flusso mestruale.
• emostasi: il fluido mestruale e l’endometrio hanno marcate proprietà fibrinolitiche.
• vasocostrizione: sembra essere il fattore principale nel controllo del flusso mestruale; le prostaglandine giocano un ruolo centrale variando il rapporto tra PGF2 (vasocostrittrice) e PGE2 (vasodilatatrice e antiaggregante).

pubertÀ e patologie correlate

La determinazione genetica del sesso è correlata alla presenza o assenza del gene SRY sul cromosoma Y: in assenza del gene, infatti, lo sviluppo procede verso la differenziazione in senso femminile.
Il processo viene modificato da un fattore di determinazione del sesso codificato dal gene SRY, il quale durante la vita embrionale, intorno alla 4-5 settimana, induce la differenziazione delle cellule del prosertoli in cellule del Sertoli. Le cellule del prosertoli si sviluppano nei cordoni sessuali presenti nella cresta genitale. Inoltre il fattore del SRY induce la formazione delle cellule del Leydig nella midollare (ossia nel mesenchima) della cresta genitale.
Il corretto sviluppo del testicolo fa sì che esso divenga in grado di sintetizzare:

• AMH o MIS, Mullerian inhibiting substance, secreta dalle Sertoli che provoca l’involuzione dei dotti di Muller
• androgeni, secreti dalle Leydig, che orientano lo sviluppo dei genitali esterni e la migrazione dei testicoli

Il gene SRY si trova sul cromosoma Y, in prossimità della regione PAR1 (pseudoautosomal region) che ha una elevata omologia (100%) con la regione PAR1 presente sul cromosoma X; durante la meiosi, X e Y si appaiano su tale regione e affinché si abbia una corretta segregazione dei cromosomi X e Y, su PAR1 deve avvenire almeno un evento di crossing over.
Se il crossing over avviene in modo corretto non si hanno problemi quindi un individuo XY sarà maschio e un individuo XX sarà femmina. Se il crossing over avviene in modo ineguale è possibile che si abbia la traslocazione di SRY su cromosoma X. Da tale evento si ottengono individui XX maschi e individui XY femmine. Il fenomeno prende il nome di sex reversal.

La pubertà femminile
Il primo segno è lo sviluppo del seno, che inizia fra 8 e 13 anni con completamento nel giro di tre-quattro anni. I peli pubici seguono lo sviluppo mammario mentre quelli delle ascelle compaiono 12-18 anni dopo, il menarca 2-3 anni dopo l’inizio dello sviluppo del seno. Dopo il menarca l’accrescimento staturale prosegue ancora per circa 6 cm.
C’è aumento della massa grassa dal 16 al 24%.
La secrezione di GnRH aumenta, con incremento dell’LH (inizialmente notturno) ed in misura minore dell’FSH, con aumento degli steroidi sia gonadici che surrenali: i primi sono responsabili dell’aumento del seno, i secondi della comparsa dei peli pubici ed ascellari nonché della modifica delle ghiandole sebacee e sudoripare.

Pubertà precoce vera
Comparsa dei caratteri sessuali secondari prima degli 8 anni nelle femmine e prima dei 9 anni e mezzo nei maschi. La pubertà segue il quadro abituale; c’è precoce saldatura delle epifisi con altezza finale 145-150 cm.

• idiopatica: attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi senza causa apparente
• tumori cerebrali: amartomi del tuber cinereum (bimbo 1-4 anni), encefaliti, meningiti, traumi
• tumori secernenti gonadotropine: teratomi, epatoblastomi; è in realtà una pseudo- pubertà.

Diagnosi: TC, RMN, dosaggio LH, FSH e steroidi sessuali.
Terapia: analoghi inattivi dell’LHRH, psicoterapia.

Telarca
Aumento di volume delle mammelle isolato; si presenta a 1-3 anni ed è dovuto a ipersensibilità periferica agli estrogeni.

Pubarca
Comparsa precoce dei peli pubici, dovuta ad aumento degli androgeni surrenalici. Si presenta ad ogni età con picco 2-3 anni.

Pseudopubertà precoce
Comparsa dei caratteri sessuali senza maturazione delle gonadi; è dovuta ad aumento degli ormoni sessuali (isosessuali, dello stesso sesso, o eterosessuali, dell’altro sesso) dovuto a

• tumori o cisti delle gonadi
• tumori corticosurrenalici secernenti androgeni o estrogeni (molto più raro)
• sindrome adreno-genitale

Pubertà ritardata
Inizio dopo i 13 anni nelle femmine e dopo i 14 anni e mezzo nei maschi.

• lesioni ipotalamiche (tra cui sd. di Froelich o distrofia adiposo-genitale e sd. Lawrence-Mood-Biedl)
• lesioni ipofisarie: panipopituitarismo o deficit isolati di FSH e LH. Sono gli ipogonadismi ipogonadotropi.
• Lesioni gonadiche, o ipogonadismi primitivi, quali le lesioni da infezione o le sindromi da alterata increzione o risposta agli ormoni sessuali.

Alterazioni mestruali nel periodo postpuberale
Sono relativamente frequenti per l’immaturità dell’assetto ormonale.

• Polimenorrea: intervallo tra due cicli <25gg.
• Menometrorragia: flusso mestruale emorragico, dovuto nel 73-80% a forme disfunzionali quali cicli anovulatori o deficit della II fase del ciclo, nel 7-18% a patologie organiche come cisti e neoplasie ovariche, ma anche infezioni o patologie autoimmuni, nel 3-19% a deficit coagulativi, nel 1-5% a patologia della gravidanza quale aborto procurato o gravidanza ectopica, o infine in una minima percentiale a trattamenti farmacologici quali ASa, eparina, sali d’oro.
• Oligomenorrea: intervallo tra due cicli >35gg. Può essere ovulatoria o anovulatoria, quest’ultima è parafisiologica nei 3-5 anni che seguono il menarca.
• Amenorrea secondaria, ovvero assenza di mestruazione per almeno 6 mesi.

 

 
amenorree

Primarie: assenza del menarca.
Secondarie: amenorrea >6mesi instauratasi tardivamente (il menarca si è presentato).

Anovularietà funzionale ipotalamica
Poiché l’ipotalamo rientra nei meccanismi di risposta allo stress, la presenza di modificazioni psicologiche correlate a situazioni stressanti provoca un’alterazione della secrezione di GnRH, tra gli altri, e di conseguenza una mancata ovulazione per alterazione dei ritmi di LH e FSH.
Tra le situazioni che possono provocare l’anovularietà ipotalamica vi sono i disturbi del comportamento alimentare (anoressia > bulimia), la depressione, lo sport a livelli elevati.
Diagnosi: LH e FSH sotto la norma con LH/FSH<1,0; ipoestrogenismo e assenza della secrezione luteale di progesterone. È necessaria un’attenta anamnesi psicologica.
Terapia: se la paziente desidera una gravidanza si procede con somministrazione pulsatile di GnRH o somministrazione di gonadotropine; se non la desidera si possono somministrare psicofarmaci, e si suggerisce la somministrazione di combinazioni di estrogeni e progestinici (pillola contraccettiva) per contrastare la perdita ossea da ipoestrogenismo, scegliendo una formulazione che contenga un progestinico a debole effetto androgenico (anabolizzante).

Anovularietà da ipopituitarismo primario

• sindrome della sella vuota: un diverticolo dello spazio aracnoideo provoca compressione sulla sella turcica con ipoplasia o aplasia dell’ipofisi.
• Apoplessia ipofisaria: a causa di un’emorragia massiva si ha deficit acuto degli ormoni ipofisari, che in genere si manifesta con ipotensione da carenza di cortisolo. È in genere dovuta a neoplasie.
• Sindrome di Sheehan: necrosi ischemica acuta dell’adenoipofisi da shock ipovolemico da emorragia massiva post-partum. La ipofisi in gravidanza aumenta di volume per l’aumento delle cellule lattotrope, ed è molto sensibile agli insulti ischemici.
• Patologie organiche quali sarcoidosi, ipofisite linfocitica, emocromatosi.
• Neoplasie ipofisarie: adenomi di vario genere (gonadotropi, prolattino-secernenti, GH-secernenti, ACTH-secernenti) che comprimendo il parenchima sano causano ipopituitarismo.

Anovularietà da ipopituitarismo secondario
Dovuto ad alterata secrezione del GnRH per alterazioni congenite o insensibilità dell’ipofisi; vi sono poi cause organiche come il craniofaringioma, il germinoma e il tumore del seno entodermico, gli esiti della radioterapia e delle epilessie.

Alterazioni della ciclicità mestruale di origine ovarica

• Menopausa precoce (o premature ovarian failure); le gonadotropine appaiono elevate ma c’è marcato ipoestrogenismo.
• Sindrome dell’ovaio policistico (vd. poi)
• Neoplasie ovariche che provocano compressione del parenchima sano

Alterazioni della ciclicità mestruale di origine endometriale

• Alterazioni congenite quali malformazioni uterine, vaginali (imene imperforato), agenesia utero-vaginale), che provocano amenorrea primaria.
• Sinechie intrauterine provocate da endometriti non trattate, ablazione endometriale terapeutica, curettage profondo con asportazione involontaria dello strato basale.
• Trattamenti prolungati con progestinici o estroprogestinici (è un’amenorrea transitoria; i cicli ricompaiono spontaneamente qualche mese dopo la sospensione del trattamento).

Iter diagnostico
È necessario un counselling associato a visita ginecologica adeguata; nel caso dell’amenorrea primaria bisognerà valutare l’eventuale presenza di disordini dello sviluppo sessuale (stati intersessuali), altre anomalie dei genitali o imene imperforato; nei casi di amenorrea secondaria bisognerà escludere cause fisiologiche.
Si associano ecografia (trans vaginale o pelvica transaddominale) per valutare trofismo ed eventuali alterazioni di ovaie ed endometrio, MAP test (somministrazione di progestinico per alcuni giorni, per valutare se compare sfaldamento similmestruale), dosaggio degli ormoni.

Sindrome premestruale

Gruppo eterogeneo di sintomi psicologici e somatici che correlano con la fase luteale del ciclo mestruale. Se limitano il funzionamento della donna si parla di disturbo disforico premestruale.

Epidemiologia: il 20% delle donne non presenta alcun sintomo prima delle mestruazioni, il 40% presenta un quadro sintomatologico lieve che non pregiudica il funzionamento, il restante 40% presenta una sintomatologia limitante che nel 3-7% dei casi viene identificata con il disturbo disforico premestruale.

Patogenesi: si tratta probabilmente di un’interazione tra gli steroidi gonadici e i sistemi neurotrasmettitoriali di serotonina, GABA e neurosteroidi.

Clinica: si parla di sindrome premestruale (ACOG, 2000) se si presenta almeno un sintomo nei 5 gg precedenti il ciclo, in tutti i tre cicli precedenti:

Sintomi psicologici

• Depressione
• accessi d’ira
• irritabilità
• ansia
• confusione
• perdita di interesse verso i rapporti sociali

Sintomi somatici

• tensione mammaria
• gonfiore addominale
• cefalea
• edema delle estremità

Tali sintomi scompaiono entro il 4° giorno di mestruazione, e si presentano in assenza di terapia farmacologica o assunzione di sostanze voluttuarie, con pattern simile tra i cicli e alterazione del funzionamento.

Diagnosi: al medico può essere utile far compilare alla paziente un diario in cui annotare momento e tipologia del sintomo.

Trattamento: farmacologico (contraccettivi orali, spironolattone, integratori con calcio e magnesio, SSRI e SNRI, benzodiazepine), comportamentale (attività fisica ed esposizione alla luce solare).

 

Dismenorrea

Dolore pelvico intenso di tipo crampiforme che accompagna la mestruazione, inizia con l’inizio di questa e scompare in 24-48 ore.

Patogenesi: il dolore origina dall’ischemia correlata all’aumento dell’attività contrattile miometriale e alla produzione di PGF2a in quantità maggiori di quanto non accada nelle donne che non presentano dismenorrea.
La dismenorrea può però essere secondaria a patologie quali endometriosi, malformazione degli organi genitali, cisti ovariche, PID, sindromi aderenziali e presenza di miomi uterini

Diagnosi: la diagnosi di dismenorrea primaria è di esclusione, e si dovranno effettuare tutte le indagini per escludere le patologie sopra elencate.

Trattamento: eziologico se secondaria; altrimenti FANS o estroprogestinici.

Climaterio e menopausa

Climaterio: 45-55 anni; fase in cui la capacità riproduttiva viene progressivamente persa per esaurimento del patrimonio follicolare (atresia follicolare); declino della produzione endocrina.
Menopausa: cessazione permanente dei flussi mestruali.

Di solito, diminuisce la frequenza del sanguinamento (oligomenorrea), con una successiva amenorrea completa; tuttavia, per molte donne, il sanguinamento è più frequente, più importante o prolungato prima dell'inizio dell'oligomenorrea. I cicli mestruali possono variare di durata. La menopausa è confermata quando non si sono verificate mestruazioni per un anno. (Qualunque sanguinamento vaginale in una donna che non ha sanguinato per  6 mesi deve essere studiato). La menopausa può essere naturale, artificiale o prematura (<40aa).
Si verifica naturalmente a un'età media di 50-52 anni.

Fisiologia: mano a mano che l'ovaio invecchia, la risposta alle gonadotropine ipofisarie (ormone follicolo-stimolante [FSH]e ormone luteinizzante [LH]) diminuisce, causando inizialmente delle fasi follicolari più brevi (quindi con cicli mestruali più brevi), delle ovulazioni meno frequenti, una ridotta produzione di progesterone e una maggiore irregolarità dei cicli. Infine, il follicolo cessa di rispondere e non produce più estrogeni. Senza il feedback degli estrogeni, i livelli circolanti di LH e di FSH aumentano in modo sostanziale. I livelli circolanti di estrogeni e di progesterone si riducono, invece, notevolmente. L'androstenedione è ridotto alla metà, mentre il testosterone diminuisce soltanto di poco perché lo stroma dell'ovaio postmenopausale ne continua a secernere una discreta quantità (come fa il surrene). Gli androgeni sono convertiti in estrogeni a livello periferico, specialmente nelle cellule adipose e nella cute, spiegando la maggior parte degli estrogeni circolanti nelle donne in post-menopausa.

Clinica: i sintomi del climaterio possono essere inesistenti o gravi. Le vampate di calore e la sudorazione, secondarie all'instabilità vasomotoria, interessano il 75% delle donne. La maggior parte ha vampate per >1 anno e il 25-50% per >5 anni. La donna si sente accaldata in misura minore o maggiore e può sudare, a volte anche abbondantemente. La cute, specialmente quella della testa e del collo, diventa rossa e calda. La vampata, che può durare da 30 secondi a 5 minuti, può essere seguita da brividi. I sintomi vasomotori delle vampate coincidono con l'inizio dei picchi di LH, anche se non tutti gli aumenti dell'LH si associano a vampate, suggerendo che il controllo ipotalamico del rilascio pulsato dell'LH è indipendente da quello delle vampate. I sintomi psicologici ed emotivi, inclusi l'affaticamento, l'irritabilità, l'insonnia, l'incapacità a concentrarsi, la depressione, la perdita di memoria, la cefalea, l'ansia e il nervosismo, possono essere correlati alla deprivazione degli estrogeni e allo stress dovuto al passare degli anni e al cambiamento dei ruoli. L'interruzione del sonno, dovuta alle vampate ricorrenti, contribuisce ad aumentare l'affaticamento e l'irritabilità. Sono comuni anche la nausea, la stipsi, la diarrea, le artralgie, le mialgie, il senso di freddo alle mani e ai piedi e l'aumento del peso.
L'importante riduzione nella produzione di estrogeni causa dei profondi cambiamenti a livello della parte inferiore dell'apparato genitale; la mucosa vaginale e la cute vulvare diventano più sottili, la normale flora batterica si modifica e le piccole labbra, il clitoride, l'utero e le ovaie diminuiscono di dimensioni. L'infiammazione della mucosa vaginale (vaginite atrofica) può conferire alla mucosa un aspetto a fragola e una pollachiuria con tenesmo urinario, secchezza vaginale e dispareunia. Le donne tendono a perdere il tono dei muscoli pelvici e a sviluppare un'incontinenza urinaria, cistiti e vaginiti. La riduzione della libido è un disturbo frequente.
La malattia cardiovascolare, incluso l'ictus, diventa prevalente dopo la menopausa.
L'osteoporosi è un altro dei principali fattori di rischio per la salute correlato alla menopausa. La massa ossea si riduce, in media, dell'1-2%/anno dopo la menopausa; la perdita più rapida si verifica durante i primi 2 anni di deficit estrogenico. Circa il 25% delle donne in post-menopausa ha una grave osteoporosi e il 50% delle donne che non assumono estrogeni subirà una frattura ossea nel corso della vita.

Terapia ormonale sostitutiva (HRT)
Esiste una controversia in atto riguardo all’opportunità di utilizzare la terapia sostitutiva ormonale:

• nurse’s health study (1980-1996): effetto protettivo sulla patologia cardiovascolare
• studi HERS I e II (1998-2002): aumento del rischio cardiovascolare, ictus, embolia polmonare, carcinoma mammario ma riduzione del rischio di osteoporosi, cancro del colon-retto e dell’endometrio nelle donne in HRT
• studio WHI: interrotto dopo 5,2 anni perché il danno supera il beneficio

Sulla base di questi ed altri studi si è definito che:

• un trattamento <5anni sembra avere rischi minimi
• il tipo di progestinico usato è ininfluente per quanto riguarda i rischi, salvo che l’uso di progesterone micronizzato che rispetto agli analoghi di sintesi non sembra aumentare il rischio di tumore mammario
• l’uso di soli estrogeni riduce il rischio di tumore mammario e accidenti cardiovascolari, ma aumenta il rischio di tumore endometriale.

Indicazioni:

• trattamento a breve termine (<5aa): previsto per le vampate, la secchezza vaginale, la prevenzione dell’osteoporosi e della sindrome depressiva; alternativamente si usano fitoestrogeni (derivati della soia), creme vaginali agli estrogeni…
• trattamento a lungo termine: per le donne con vampate persistenti, osteoporosi o anamnesi famigliare positiva per osteoporosi.

Controindicazioni assolute: perdite ematiche vaginali, malattie epatiche, tromboembolismo venoso, carcinoma endometriale o mammario, fattori di rischio cardiovascolare.
Controindicazioni relative: tromboflebiti pregresse, calcolosi della colecisti, endometriosi, fumo, ipertrigliceridemia.

Schemi di trattamento

Estrogeni: la somministrazione per via orale è preferita nelle donne ipercolesterolemiche, mentre la via transdermica è preferita nei casi di ipertensione, epatopatie e ipertrigliceridemia.
Si usa di solito estradiolo naturale (e non sintetico come nella contraccezione); si associa a progestinici nelle donne che hanno ancora l’utero.

 

Il trattamento può essere combinato continuativo, combinato ciclico (7 gg pausa), sequenziale ciclico (estrogeni per 21-25 gg con progestinici negli ultimi 12-14gg, con pausa di 7 gg).

SERMs (selective estrogen receptor modulators): attività estrogenica in alcuni tessuti ed antiestrogenica in altri: tamoxifene (+ su osso e utero, - su mammella) e raloxifene (+ sull’osso, - su mammella e utero).
Possono favorire le vampate di calore e aumentano di poco il rischio trombotico.

SEEMs (selective estrogen enzyme modulators): azione estrogenica selettiva che viene modulata tramite l’attività enzimatica specifica dei tessuti. Tibolone (disturbi neurovegetativi, urogenitali ed osteoporosi)

Fitoestrogeni: non steroidei, sono presenti nella soia (genisteina e daidzeina). Non vi sono studi clinici sufficienti.

irsutismo e virilismo

Si definisce irsutismo la crescita di peli in zone corporee ove normalmente non si trovano, quali viso, mammelle, addome, regione presacrale, ovvero le zone androgeno-sensibili.
È correlato generalmente all’iperandrogenismo, e pertanto si associa ad altri segni quali seborrea, acne fino a modificazione dell’assetto corporeo, alopecia, ipertrofia clitoridea e modificazione del timbro vocale.

Classificazione eziologica

• farmaci ad azione androgenica
• farmaci che interferiscono con l’azione degli androgeni endogeni
• aumentata produzione surrenalica (sd. adreno-genitale o neoplasie)
• aumentata produzione ovarica (PCOS o tumori)
• alterazione del metabolismo
• idiopatico
• post-menopausale

Sindrome adreno-genitale
Consiste nella modificazione istologica risultante dalla aumentata increzione cronica di ACTH e nelle alterazioni sistemiche dovute al deficit di produzione di cortisolo.

L'incremento di ACTH è causato da livelli bassi di cortisolo, la cui sintesi è compromessa dall'assenza o dalla riduzione di uno dei cinque enzimi necessari per la sua produzione dal colesterolo. Ciascun blocco enzimatico determina un deficit caratteristico e l'accumulo di precursori specifici degli ormoni surrenalici. Nelle forme più comuni di iperplasia surrenalica congenita (SAG), i precursori prossimali al blocco enzimatico si accumulano e sono convogliati verso la sintesi di androgeni surrenalici.

 

Quando il blocco enzimatico (p. es., il deficit di 21-idrossilasi) causa accumulo di androgeni, il disturbo che ne consegue è una forma virilizzante di SAG, causando gradi differenti di virilizzazione di un feto femmina affetto. Se il blocco enzimatico compromette la sintesi di androgeni, si ha una forma ipovirilizzante, per la virilizzazione inadeguata di un feto maschio affetto.
Diverse alterazioni autosomiche recessive possono essere causa di SAG. Un lattante affetto si può presentare con ambiguità dei genitali esterni, fornendo, quindi, pochi indizi diagnostici iniziali, perché un maschio ipovirilizzato e una femmina ipervirilizzata non possono essere distinti sulla base dell'esame obiettivo. L'esame dei genitali esterni rivela tipicamente una struttura simil-fallica, che sembra più lunga e più larga di un clitoride ma più piccola di un pene, un'apertura singola alla base di questo fallo, che è il seno urogenitale, e gradi diversi di fusione incompleta delle pieghe labio-scrotali.
Livelli basali di 17-idrossiprogesterone > 8 ng/ml sono praticamente diagnostici di SAG dovuta a deficit di 21-idrossilasi.
In alcuni dei deficit enzimatici meno gravi (p. es., deficit della 21-idrossilasi a esordio tardivo o della 11-b-idrossilasi), la virilizzazione può non diventare evidente che nella tarda infanzia, nell'adolescenza o durante l'età adulta. I sintomi possono comprendere ingrossamento del pene o del clitoride, irsutismo, seborrea, abbassamento del tono della voce, accelerazione dell'accrescimento con chiusura precoce delle epifisi (cartilagini di accrescimento delle ossa lunghe) che comporta bassa statura, aumento delle masse muscolari, calvizie in sede temporale, amenorrea e oligomenorrea durante l'età adulta.
Deficit di 21-idrossilasi: questo deficit causa il 90% di tutti i casi di SAG. L'incidenza oscilla da 1/10000 a 1/15000 nati vivi. C'è aumentata produzione di progesterone, 17-OH-progesterone, deidroepiandrosterone (DHEA), che è un androgeno debole responsabile di mascolinizzazione dei lattanti di sesso femminile affetti, e androstendione, con cortisolo e aldosterone plasmatici in basse concentrazioni o assenti. I metaboliti urinari di questi precursori (17-ketosteroidi e pregnantriolo) sono presenti in quantità superiori alla norma. La ridotta secrezione di aldosterone determina perdita di sale con iponatremia e iperkaliemia; l'attività reninica plasmatica è, pertanto, elevata. Nei difetti enzimatici parziali, il deficit di aldosterone non viene espresso e i pazienti sono normonatriemici e normokaliemici. Si è riscontrata un'associazione non casuale con alcuni aplotipi HLA. È possibile effettuare sia la diagnosi che il trattamento prenatali. Si può anche rilevare lo stato di portatore (eterozigote) nei bambini e negli adulti.
La terapia del deficit di 21-idrossilasi si effettua con la somministrazione sostitutiva di glucocorticoidi (idrocortisone, cortisone acetato o prednisone) e, quando necessario, con il ripristino della omeostasi normale di sodio e potassio con i mineralcorticoidi. La somministrazione orale di idrocortisone (da 15 a 25 mg/m2/die in 3 dosi) o prednisone (3-4 mg/m2 /die in 2 dosi) viene adeguata per mantenere i precursori degli androgeni entro l'intervallo appropriato per l'età. La terapia è finalizzata alla normalizzazione sia dell'androstendione, del 17-OH-progesterone e della attività reninica plasmatici che dei metaboliti urinari (17-ketosteroidi e pregnantriolo). Il fludrocortisone per via orale (0,1 mg/die) va somministrato se c'è perdita di sale. I lattanti spesso richiedono un supplemento di sale per os. È difficile il monitoraggio stretto durante la terapia. L'ipertrattamento con glucocorticoidi determina la malattia di Cushing iatrogena, che si manifesta nell'infanzia con obesità, crescita ridotta e ritardo dell'età ossea. L'ipo-trattamento con glucocorticoidi non riesce a sopprimere la secrezione di ACTH con conseguente iperandrogenismo, che si manifesta nell'infanzia con virilizzazione e velocità di crescita superiore alla norma e infine interruzione precoce dell'accrescimento con bassa statura finale.
Deficit di 11b-idrossilasi: questo deficit è responsabile del 3-5% di tutti i casi di SAG. Il profilo steroideo è caratterizzato dal l'incremento dell'11-deossicortisolo (e dei 17-idrossicorticosteroidi urinari) e del deossicorticosterone. A causa dell'attività mineralcorticoide del deossicorticosterone, i pazienti presentano ritenzione salina e ipertensione arteriosa con alkalosi ipokaliemica. L'attività reninica plasmatica è bassa. Si realizza anche virilizzazione. Il trattamento consiste nella terapia sostitutiva con cortisolo; può anche essere necessaria quella con mineralcorticoidi.
Deficit di 3b-idrossisteroidodeidrogenasi: questo disturbo molto raro comporta l'accumulo di DHEA, che viene convertito in testosterone perifericamente nel tessuto extrasurrenalico. Il trattamento consiste anche qui di glucocorticoidi con mineralcorticoidi quando necessario.
Deficit di colesterolo-desmolasi e di 17a-idrossilasi: questi disturbi provocano la virilizzazione dei lattanti femmine affetti e l'ipovirilizzazione di quelli maschi.
Deficit di corticosterone 18-metilossidasi di tipo II: la manifestazione è quella tipica della carenza di aldosterone: iperkaliemia cronica e bassa aldosteronemia. Non sono presenti alterazioni della differenziazione sessuale.

Sindrome dell’ovaio policistico

Eziologia: incidenza 5-15% - fino al 40% in alcune casistiche. Si è osservata una famigliarità, probabilmente con trasmissione AD a penetranza variabile.

Patogenesi: le caratteristiche della sindrome sono una aumentata produzione di ormoni androgeni, aumentati livelli ematici dell'ormone ipofisario LH, rapporto LH/FSH maggiore di 2, diminuzione della SHBG (la globulina che trasporta nel sangue gli ormoni sessuali), possibile iperinsulinemia, possibile lieve aumento della prolattina, irsutismo (aumento dei peli corporei), acne, oligo-amenorrea, infertilità, obesità.
Il punto chiave nella sindrome è la aumentata produzione di ormoni androgeni da parte dell'ovaio (ma talvolta anche dal surrene). L'ovaio, "rallentato" dalla presenza degli androgeni, non riesce ad assolvere regolarmente la follicologenesi, che è il processo che porta alla ciclica maturazione degli ovociti. Le conseguenze sono alterazioni del ciclo mestruale (ritardi più o meno marcati, oligomenorrea) ed infertilità da anovularietà.

Clinica: generalmente le pz PCOS giungono all’osservazione del medico per:

• impossibilità alla gravidanza
• alterazioni estetiche
• alterazioni mestruali

Diagnosi: l'ovaio assume, all'ecografia, un aspetto caratteristico con presenza di piccole aree cistiche (da non confondere con le cisti ovariche che sono una patologia completamente diversa e che richiedono spesso terapia chirurgica); da qui il nome della sindrome.
Gli effetti degli androgeni sulla cute sono responsabili della comparsa di irsutismo ed acne (entrambi da forme lievi a forme più severe).
Dopo ecografia che evidenzierà le cisti, il kit di esami da farsi è il dosaggio ormonale:

• LH/FSH >2 nel 60% dei casi
• aumento degli androgeni (testosterone, androstenedione, DHEA)
• aumento del DHT
• aumento del DHEA-S surrenalico
• aumento dell’estrone (non dell’estradiolo)
• testosterone totale normale od aumentato
• prolattina normale od aumentata

Nel 50-70% si associa una insulinoresistenza più o meno profonda, che provoca iperinsulinemia secondaria la quale aumenta tramite l’LH la secrezione androgenica da parte della teca, inibisce la sintesi epatica della SHBG e arresta lo sviluppo del follicolo.

Terapia: va da sé che, a differente esigenza della pz, debba essere associato un diverso trattamento: la pz che cerca una gravidanza verrà trattata con dieta e Metformina, che nell’80% dei casi regolarizza il quadro ormonale, oppure il clomifene citrato (che provoca aumento della secrezione di GnRH); la pz che vuole un miglioramento estetico (acne ed irsutismo) verrà trattata con antiandrogeni soli o associati a pillola anticoncezionale (ciproterone acetato, Diane), ev. associato a trattamento estetico per gli effetti cutanei dell’iperandrogenismo. È fondamentale un trattamento dimagrante ove vi sia obesità; si rammenti che l’IR è presente di solito, a diversi gradi, anche nelle pz non obese, che pertanto vanno sollecitate a mantenere uno stile di vita sano e a sottoporsi a periodici controlli.

sterilitÀ

Assenza di concepimento dopo un anno di rapporti non protetti in fase ovulatoria.

La coppia fertile ha una probabilità di concepimento del 20-25% per ogni ciclo, probabilità che nell’arco di un anno aumenta fino all’80%.
Sterilità primaria: se non si è mai verificato un concepimento.
Sterilità secondaria: incapacità a procreare dopo uno o più concepimenti.

Epidemiologia: colpisce il 15-20% delle coppie; il fattore maschile è responsabile del 25-40% dei casi, il femminile del 50-58% ma il 10-20% è idiopatico. La sterilità aumenta con l’aumentare dell’età materna (dopo i 40 anni è del 33%).

 

Infertilità femminile

Cause organiche (38%)

• occlusione tubarica (esito di salpingite o di interventi per gravidanze ectopiche)
• anomalie del tratto fimbriale con conseguente perdita dei rapporti con l’ovaio
• aderenze peritoneali
• malformazioni tubariche quali polipi o papillomi

Endometriosi (9%)
Cause endocrine (46%)

• alterazioni ipotalamo-ipofisarie (adenomi, alterazioni funzionali…)
• iperprolattinemia
• anovulatorietà da cause gonadiche (PCOS, menopausa precoce, disgenesie gonadiche)
• insufficienza luteinica

Altre cause (7%)

• irregolare maturazione dell’endometrio
• ostilità od assenza del muco cervicale
• esiti di endometrite o di revisioni endouterine
• malformazioni genitali (es. agenesia, utero bicorne)
• miomi, polipi endometriali, precedenti IUD
• presenza di anticorpi antispermatozoi
• fattori ambientali: fumo, droghe, anoressia, stress, sostanze inquinanti

Diagnosi: dosaggi ormonali sul sangue (FSH, LH, estradiolo e progesterone, con attenzione alla valutazione dell’ovulazione che si dimostra con dosaggio del progesterone nella seconda metà del ciclo; si valutano anche prolattina, ormoni tiroidei e androgeni); indagini isterosalpingografiche, isterosalpingosonografiche o laparoscopiche; valutazione del muco cervicale (Spinnbarkeit o filanza: in fase ovulatoria il muco cervicale è molto elastico e forma filamenti lunghi 9-12 cm; Fern test: se lasciato essiccare forma una foglia di felce; il pH in fase ovulatoria dev’essere 7-8,5, perché se <6 blocca la risalita dei nemaspermi) e della dilatazione dell’orifizio cervicale. Si associa screening microbiologico completo e possono completare le indagini l’ecografia e la RM.

Terapia: eziologica quando possibile (medica o chirurgica); in alternativa procreazione medicalmente assistita.

Infertilità maschile

Cause uro-genitali (45-60%)

• ostruzioni delle vie seminali (anche flogistiche)
• varicocele
• disturbi dell’erezione e dell’eiaculazione

Cause testicolari (12-16%)

• anorchia
• criptorchidismo
• esiti di torsione o trauma
• orchiti virali
• cause tossiche (chemioterapia, spironolattone, aminoglicosidi, radioterapia)
• patologia autoimmune

Disgenetiche (5-7%)

• Sd. di Klinefelter, Kartagener, traslocazioni, microdelezioni Y

Cause neuroendocrine (8-10%)

• ipotalamiche o ipofisarie (congenite o acquisite)
• iperprolattinemia
• sd. di Cushing

Idiopatiche (20-25%)

Diagnosi: anamnesi, esame obiettivo (volume testicolare: vn 12-25 ml, consistenza, esplorazione rettale) ma soprattutto esame del liquido seminale (su due campioni a 2 mesi di distanza): i valori normali sono:

• volume: >2 ml (ipospermia: <2 ml)
• pH: 7,2-7,8
• spermatozoi >20 milioni/ml (azoospermia: nessuno spermatozoo; oligospermia >2 milioni/ml)
• motilità: >50% di cui il 25% con progressione rapida (astenozoospermia: riduzione)
• morfologia normale >30% (teratospermia: spermatozoi malformati >40%)
• leucociti <1 milione/ml

Si valutano anche le caratteristiche macroscopiche quali colore, odore, tempo di fluidificazione (normalmente il liquido seminale coagula appena emesso, ma ritorna fluido in 30-40’.
Vi sono poi test funzionali:

• Swim-up test: modificazioni post-eiaculatorie degli spermi
• Hamster test: capacità di penetrazione negli ovociti privati di membrana pellucida
• Swelling test: integrità della membrana spermatica
• Test di longevità: capacità di sopravvivenza in condizioni ottimali
• Acridina-orange test: valuta la resistenza chimica

Si possono eseguire i dosaggi ormonali, ecografia dei testicoli, biopsia testicolare.

Terapia: eziologica o sostitutiva quando possibile; nei casi di oligoastenospermia o astenozoospermia con basso livello di testosterone è indicato il trattamento con FSH.

Procreazione assistita

Induzione della crescita follicolare multipla
Procedura che si associa alla maggior parte degli interventi di procreazione assistita allo scopo di portare a maturazione più ovociti.
Si inizia il 2°-3° giorno dopo il ciclo mestruale somministrando clomifene citrato o FSH: si sfrutta il meccanismo fisiologico della finestra dell’ FSH perimestruale, accentuando la presenza di questa gonadotropina prima che si definisca la selezione del follicolo dominante.
L’incremento perimestruale dell’FSH determina infatti il reclutamento dei follicoli: il successivo incremento dell’LH riduce l’FSH e quindi l’azione del reclutamento dei follicoli, portando ad atresia dei follicoli minori, salvo l’unico follicolo dominante ormai divenuto insensibile. Somministrando CC o FSH in quantità più elevata o per un periodo di tempo maggiore si porta un maggior numero di follicoli a maturazione, i quali quindi liberano 2-3 o più ovociti, idonei ad essere fecondati.
Tramite monitoraggio ecografico, si tiene sotto controllo la dimensione follicolare. Quando i follicoli superano i 17 mm si induce l’ovulazione somministrando hCG.
Se i follicoli maturi sono più di 3 si evita di somministrare hCG e si invita la coppia ad astenersi dai rapporti onde evitare il rischio di gravidanze plurigemellari.

Sindrome da iperstimolazione ovarica
Si manifesta in forma lieve nel 30-50% delle donne, ma nell0 0,8-10% provoca sintomatologia grave.
Clinica: iponatriemia, iperkaliemia, ipoalbuminemia, ipoperfusione renale; vi sono versamenti pericardici, pleurici e peritoneali e insufficienza renale da deplezione del volume circolante.
Eziopatogenesi: correlata alla somministrazione di hCG (3-10 gg dopo), è dovuta a disregolazione di istamina, serotonina, prolattina e prostaglandine con produzione di citochine.
Diagnosi: monitoraggio ecografico ed ematochimico; le ovaie aumentano di dimensioni proporzionalmente alla gravità del quadro.
Terapia: correzione del volume plasmatico e dell’ipoalbuminemia, riequilibrio degli elettroliti, prevenzione delle trombo embolie. Nei casi severi centesi dei versamenti sierosi.

 

 

 

Ginecologia e ostetricia

 

Inseminazione artificiale
AIH (Artificial Insemination with Husband’s Semine): seme del compagno
AID (Artificial Insemination with Donor’s Semine): seme di un donatore (illegale in Italia).
Indicazioni: difetti anatomici dei genitali esterni, anomalie del muco cervicale, anticorpi antispermatozoo, oligoastenospermia, infertilità inspiegata.
Metodica: si effettua una induzione della crescita follicolare multipla; si raccoglie il seme del partner tramite masturbazione poi lo si tratta in laboratorio con concentrazione e separazione dei nemaspermi su gradienti di Percoll; si procede poi alla deposizione del seme in vagina, canale cervicale, utero, tuba, peritoneo.
Risultati: 25% di gravidanze dopo 5-6 cicli. Il rischio di aborto è del 20-25% e di gravidanza ectopica del 4-5%.

Fecondazione in vitro e traferimento embrionario (FIVET)
Indicazioni: occlusioni tubariche bilaterali, endometriosi, infertilità inspiegata, fallimento di cicli di inseminazione artificiale.
Metodica: si effettua una induzione della crescita follicolare multipla; si prelevano gli ovociti per via trans vaginale eco guidata in anestesia locale o generale e li si classifica per grado di maturità (il miglio stadio è la metafase II con estrusione del primo globulo polare).
La donna inizia a questo punto la stimolazione con progesterone.
Si prepara poi il liquido seminale tramite swim up, ovvero diluizione del campione, centrifuga e separazione del sedimento (spermatozoi), i quali vengono suddivisi per gradiente di filtrazione secondo Percoll in modo da separare quelli più mobili.
La fecondazione in vitro può avvenire per incubazione degli ovociti con gli spermatozoi: in tal caso dopo un’ora si separano gli ovociti, i quali vengono posti in incubazione per 18 ore prima di verificare l’avvenuta fecondazione (presenza dei due pronuclei); a seguire si spostano gli embrioni in microcoltura e li si impianta in utero nelle 72 ore successive; in alternativa si può effettuare l’ICSI, iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo, cui segue la procedura sopra descritta. L’impianto in utero avviene tramite micro catetere; le donne <35 aa ricevono 2 embrioni, quelle >35 aa 3.
Risultati: <35 aa si hanno un 32,2% di gravidanze, percentuale che scende a 9,7% a 41-42 aa.
Trasferimento intratubarico di gameti o zigoti
Indicazioni: infertilità inspiegata a tube pervie, endometriosi minima, aderenze pelviche, fallimento di inseminazione artificiale.
Metodica: il concetto è analogo al precedente, salvo che lo zigote o i gameti si introducono nella tuba.

Diagnosi preimpianto
Prevede il prelievo di 1-2 cellule nell’embrione di 6-10 cellule e successiva analisi genetica tramite PCR o FISH.

Legislazione italiana attuale
Nel 2004 in Italia è stata introdotta la legge 40/2004, che, sulla base di considerazioni mediche ed etiche, ha limitato diversi aspetti della FIVET.
In particolare viene consentita la produzioni di embrioni in numero non superiore a quello strettamente necessario ad un unico e contemporaneo impianto, e comunque non superiore a tre. È inoltre vietata la crioconservazione (tranne in casi non prevedibili al momento della fecondazione), la soppressione di embrioni, la diagnosi pre-impianto dell'embrione e la fecondazione eterologa.
I genitori possono essere informati sullo stato di salute degli embrioni prodotti.

 

Contraccezione

Indice di Pearl: numero di gravidanze x 100 donne o x donne/anno di esposizione al metodo.

Condom
In lattice, 0,02 mm di spessore, lubrificati con spermicida (nonoxynol-9). Indice di Pearl 3-10.

Diaframma
Dispositivo in gomma circolare di diametro 50-150 mm da posizionare in modo da coprire la portio e il tratto superiore della vagina. Va inserito 2-3 ore prima del rapporto e tenuto in situ nelle 7-8 ore successive.

Dispositivi intrauterini (IUD)
Dispositivo in materiale plastico inerte associato a metallo (rame od oro) o ad un progestinico.
Agisce provocando una flogosi uterina cronica (più spiccata nel caso degli IUD al rame) o tramite modificazione del muco cervicale (IUD ai progestinici).
Non hanno azione abortigena, sebbene ostacolino l’annidamento; l’effetto è in realtà a monte, poiché gli IUD inibiscono la migrazione degli spermatozoi in utero.
Effetti collaterali: infezioni uterine fino alla PID, algie pelviche, menometrorragie.
Si inserisce durante il ciclo mestruale, procedendo prima ad una isterometria (in caso di utero <6 cm si sconsiglia per l’alto rischio di espulsione).
Indice di Pearl 0,4-4.

Sterilizzazione tubarica
Per via laparoscopica, si applicano alle tube clips di plastica o metalli, o anelli di silastics o coagulazione elettrica.
Riduce il rischio di cancro dell’ovaio.
È reversibile, ma non in tutti i casi; comunque è più facilmente reversibile nei casi in cui non si è utilizzata la coagulazione.

Metodi contraccettivi ormonali
Preparati contenenti progestinici o associazioni estroprogestiniche, in formulazione orale, transdermica, vaginale, parenterale, uterina o sottocutanea. I progestinici usati sono sintetici, in genere derivati dal 19-nortestosterone, e si suddividono in 2 gruppi:

• con gruppo metilico in posizione 13; capostipite noretisterone
• con gruppo etilico in posizione 13; capostipite levonorgestrel (derivati: desogestrel, gestodene e norgestimato, a minore azione androgenica)

Etinilestradiolo
È l’estrogeno comunemente impiegato nelle combinazioni estroprogestiniche.
Farmacocinetica: assorbito rapidamente dallo stomaco, è metabolizzato dal fegato ed escreto per via fecale ed urinaria. Lo stato stazionario si raggiunge in 3-4 gg (emivita 13-27 ore)
Interazioni: gli induttori del P450 ne riducono i livelli (barbiturici, carbamazepina, fenitoina, glucocorticoidi, rifampicina) con riduzione dell’effetto contraccettivo.

Noretisterone
Modesta azione androgenica. Nessuna azione glico- o mineralcorticoide.
Farmacocinetica: assorbimento rapido (picco 1 ora), non influenzato dal cibo. Il 36% lega la SHBG. Eliminazione fecale o urinaria.

Levonorgestrel
Spiccati effetti antiestrogenici e androgenici. Nessuna azione glico- o mineralcorticoide.
Farmacocinetica: assorbimento rapido con biodisponibilità 100% (esclude il metabolismo epatico); 95% lega SHBG.

Desogestrel
Minimi effetti antiestrogenici, glico- e mineralcorticoidi.
Farmacocinetica: pro farmaco trasformato dal fegato a 3-chetodesogestrel. Assorbimento rapido con biodisponibilità 76% (esclude il metabolismo epatico); 65% lega albumina, 35% SHBG. Idrossilato, viene eliminato per via urinaria.

Gestodene
Modesti effetti antiestrogenici, mineralcorticoidi e glucocorticoidi.
Farmacocinetica: assorbimento 1-4 ore, biodisponibilità 99%, il 50% lega la SHBG, eliminazione prevalentemente urinaria.

Norgestimato
Il NGM ha deboli effetti antiestrogenici, ma i metaboliti hanno potenti effetti antiestrogenici.
Farmacocinetica: anche i metaboliti sono attivi; rapido assorbimento.

Drospirenone
Antiandrogenico.
Farmacocinetica: deriva dallo spironolattone pertanto contrasta il sistem RAA.

Ciproterone acetato
Netta attività antiuandrogenica, sia tramite contrasto a livello recettoriale sia inibendo la riduttasi e aumentando il catabolismo epatico..
Farmacocinetica: si accumula nel tessuto adiposo; l’eliminazione è sia del composto originario sia dei metaboliti, e avviene per il 70% per via fecale.

Meccanismo d’azione

1. blocco dell’asse ipotalamo-ipofisi con inibizione del picco dell’LH. Necessita di livelli farmacologici costanti.
2. modifica della motilità tubarica
3. modifica del muco cervicale (effetti del progestinico) che diviene ostile alla penetrazione degli spermatozoi
4. impregnazione endometriale con riduzione della proliferazione e precoce attività secretoria, modifiche simil-deciduali e regressione ghiandolare (endometrio “secretivo irregolare”)

Effetti positivi: riduzione delle cisti luteiniche, riduzione della dismenorrea, dell’iperandrogenismo, del rischio di PID, dell’osteoporosi giovanile.
Riduce il rischio di cancro dell’endometrio e dell’ovaio.

Effetti negativi: un aumento del rischio cardiovascolare è presente, sebbene sia minimo con i preparati più nuovi e nelle donne senza altri fattori di rischio; le donne con famigliarità per trombo embolia venosa dovrebbero comunque sottoporsi ai test per la valutazione della funzione anticoagulante. C’è un aumento dei trigliceridi, comunque associato ad incremento del rapporto HDL/LDL. I progestinici hanno effetto insulino-antagonista.
I vecchi preparati contenenti progestinici ad azione mineralcorticoide provocano ipertensione arteriosa, specie in presenza di altri fattori di rischio.
Il rischio neoplastico è controverso: aumenta il rischio di carcinoma della cervice nelle donne che usano contraccettivi ormonali >5aa e HPV+; l’aumento di rischio del carcinoma mammario è minimo e solitamente tali tumori sono diagnosticati in fase precoce. Aumenta il rischio di sviluppo di tumori benigni epatici (adenomi) che però talvolta causano emorragie gravi.

Effetti collaterali: mastodinia, cefalea, ritenzione idrica, disturbi dell’umore, riduzione della libido, dispareunia.

Controindicazioni: anamnesi positiva per malattie cardiovascolari, epatite, tumori epatici, cefalea, malattie autoimmuni, tumore attivo (mammella, cervice), forte fumatrice, gravidanza o allattamento. Sono relative le alterazioni dell’assetto metabolico, le patologie benigne mammarie o uterine, ipertiroidismo.

Preparati disponibili

1. pillola monofasica, difasica, trifasica
2. anello vaginale (3 settimane + 7 gg di pausa)
3. cerotto (3 settimane + 7 gg di pausa)
4. IUD medicati
5. Iniezioni (solo depomedrossiprogesterone acetato; blocca l’ovulazione per 14 settimane)
6. impianti di levonorgestrel (6 bacchette sottocute, 5 anni)

Contraccezione o intercezione postcoitale
Contraccezione: blocco dell’ovulazione
Intercezione: blocco dell’annidamento

Estrogeni coniugati a dosi elevate: intercezione. 5 mg/die di dietilstilbestrolo per 5 gg iniziando entro 72 h dal rapporto. Altera la sincronia ghiandole-stroma dell’endometrio. Pesanti effetti collaterali (nausea, vomito, cefalea).
Associazioni estroprogestiniche a dosi elevate: a 12 ore di distanza 100 mcg di EE e 1 mg di norgestrel entro 72 ore dal rapporto. Efficace se usato in fase preovulatoria; non impedisce l’annidamento. Effetti collaterali simili al precedente.
Levonorgestrel: 0,75 mg in 2 somministrazioni a distanza di 12 ore. Efficacia massima nelle 24 ore successive al rapporto. Pochi effetti collaterali
Danazolo: 1200 mg in 3 somministrazioni a 12 ore l’una dall’altra, inizio entro 72 ore. Blocca l’ovulazione, la crescita endometriale e l’annidamento.
Mifepristone (Ru 486): 200 mg entro 48 ore, blocca l’ovulazione e impedisce l’annidamento. 600 mg sono abortivi.
IUD entro 5 gg dal rapporto: è uno dei più efficaci ma è doloroso.

 flogosi dell’apparato genitale

Annessite
Affezione di carattere infiammatorio degli annessi dell’utero (tube ed ovaie).
Eziologia: può essere di tipo aspecifico ed è dovuta a germi comuni, quali streptococco, stafilococco, ecc.. oppure di tipo specifico ed allora è dovuta a sifilide, tubercolosi o gonorrea.
Patogenesi: le forme aspecifiche si correlano a eventi traumatici quali manovre invasive (raschiamento, isteroscopia, parto, aborto specie se in condizioni igieniche precarie); quelle specifiche sono dovute ad infezioni primarie non trattate. Possono poi verificarsi casi di diffusione dei microrganismi da focolai limitrofi quali appendiciti o diverticoliti.
Clinica: può presentarsi in tre forme:

• Acuta: febbre, dolore ai quadranti inferiori dell’addome che si può irradiare in regione lombo-sacrale esacerbato dai rapporti sessuali e dagli sforzi fisici, perdite vaginali.
• Subacuta
• Cronica: dolore sordo, senso di peso, alterazioni mestruali. Manca la febbre.

Diagnosi: tampone vaginale, emocolture in caso di febbre con brivido.
Trattamento: antibiotico.

Malattia infiammatoria pelvica
Ampio spettro di patologie infiammatorie delle alte vie genitali femminili che include qualsiasi combinazione di endometrite, salpingite, ascesso tubo-ovarico e pelvi-peritonite.
Epidemiologia: l’incidenza di PID correla strettamente con la diffusione delle malattie sessualmente trasmesse; attualmente in Europa si stima circa 1 caso ogni 100 donne tra i 15 e i 39 anni. Sono fattori di rischio un alto numero di partner sessuali, rapporti non protetti, rapporti sessuali anali o orali, rapporti durante il periodo mestruale, inserzione di IUD o altre manovre invasive e lavande vaginali frequenti. La contraccezione orale riduce il rischio per le modifiche apportate al muco cervicale, che risulta di ostacolo alla risalita dei batteri.
Eziologia: spesso sono implicati N.gonorrhoeae e C.trachomatis, ma anche batteri saprofiti vaginali o intestinali.

Diagnosi di PID

Criteri minimi Dolorabilità uterina-annessiale Dolorabilità cervicale allo spostamento

Criteri addizionali Temperatura >38°C Secrezioni vaginali muco purulente Presenza di leucociti allo striscio VER e/o PCR elevate Laboratorio positivo per infezione da N.gonorrhoeae o Clamidia

Criteri specifici Segni di endometrite alla biopsia Reperti eco o RMN di tube ispessite, infarcite di fluido Quadro laparoscopico compatibile

Patogenesi: oltre al danno diretto è chiamata in causa anche l’attivazione immunitaria, particolarmente nel caso di Chlamidia che presenta una heat shock protein da 60 kDa la quale, essendo molto simile all’analoga umana, attiva una cross-reazione da parte dei linfociti T con danno tubarico e talvolta induzione all’aborto per attacco all’embrione.
Clinica: il dolore è pressoché costante, nel 40% dei casi c’è febbre, nella maggior parte dei casi secrezioni vaginali spesso giallastre. Nel 15-20% dei casi ci sono sintomi urinari (pollachiuria e disuria). Nei casi gravi con interessamento peritoneale compaiono nausea e vomito.
Diagnosi: clinica, laboratorio, laparoscopia (gold standard), biopsia, eco trans vaginale, RMN.
Diagnosi differenziale: rottura di cisti ovariche, torsioni annessiali, gravidanze ectopiche, endometriosi, appendicite.
Complicanze:

• L'ascesso tubo-ovarico si sviluppa in circa il 15% delle donne affette da una salpingite. Può accompagnare un'infezione acuta o cronica e può richiedere un'ospedalizzazione prolungata e talvolta il drenaggio chirurgico percutaneo. La rottura dell'ascesso rappresenta un'emergenza chirurgica, che si manifesta repentinamente con l'aggravamento del dolore ai quadranti addominali inferiori e la comparsa di nausea, vomito, i segni della peritonite generalizzata e dello shock settico. Può essere presente anche un piosalpinge, in cui una o entrambe le tube di Falloppio sono piene di pus. Il liquido può essere sterile, ma con predominanza di GB. L'idrosalpinge (ostruzione della fimbria e distensione della tuba da parte di liquido non purulento) si sviluppa se il trattamento è tardivo o incompleto. La conseguente distruzione della mucosa causa l'infertilità. L'idrosalpinge è, di solito, asintomatica, ma può causare una compressione pelvica, un dolore pelvico cronico o una dispareunia.
• La sindrome di Fitz-Hugh-Curtis può essere una complicanza della salpingite gonococcica o da Chlamydia. È caratterizzata da un dolore localizzato al quadrante superiore di destra in associazione a una salpingite acuta, che indica la presenza di una periepatite. Può essere sospettata una colecistite acuta, ma i sintomi e i segni di una PID sono presenti o si sviluppano rapidamente.
• Infertilità, con rischio medio per un singolo episodio dell’11%.
• Aumento del rischio di gravidanza ectopica, che raddoppia ad ogni episodio di PID.
• Dolore pelvico cronico (24-75% dei casi)

Trattamento: antibiotico. Orale con ofloxacina per 14gg, con o senza metronidazolo; in alternativa Ceftriaxone im in dose singola più doxiciclina e metronidazolo per 14gg. Parenterale con cefotetan più doxiciclina seguiti da doxiciclina per os per 14gg.
Il rischio di infertilità triplica se il trattamento tarda più di 72 ore dall’insorgenza dei sintomi; si ricordi che il 20% dei casi di PID recidiva, nell’80% dei casi entro 24 mesi.
Deve essere trattato anche il partner.

Vaginosi batterica
Sovvertimento dell’ecosistema vaginale con riduzione della flora latto-bacillare produttrice di perossido e incremento di una flora patogena con prevalenza di Gardnerella vaginalis, anaerobi e micoplasmi produttori di amine quali la putrescina e la cadaverina.
Clinica: secrezioni abbondanti, di colore grigio-verdastro, schiumose e dall’odore acre simile a quello del pesce avariato, odore che si accentua a seguito di rapporti sessuali non protetti e che non recede con lavande vaginali. Il pH >4,5 e talvolta vi sono prurito e dispareunia.
Diagnosi: criteri di Amsel (almeno 3 dei seguenti):

• leucorrea bianco-grigiastra omogenea e aderente alle pareti della vagina
• pH>4,5
• fish odor dopo alcalinizzazione con idrato di potassio al 10%
• >20% delle cellule di sfaldamento sono coperte di batteri

Complicanze: nelle donne con questa patologia si è osservato un aumento di aborti al I trimestre, di IUGR, di endometrite e di rottura prematura delle membrane.
Tali batteri infatti presentano fosfolipasi A2 in grandi quantità, che provocando la liberazione di acido arachidonico dalle cellule amnio-coriali innesca la cascata prostaglandinica.
La presenza dei batteri in vagina provoca la produzione di citochine quali IL1, IL6, IL8 che mediano la risposta infiammatoria mucosale; in particolare la presenza di neutrofili, insieme ad un elevato pH, è stata associata ad un aumento dei parti pretermine.
Terapia: metronidazolo o clindamicina per via orale o topica.

Sifilide
“Malattia infettiva (venerea) cronica caratterizzata da multiple manifestazioni cliniche (la grande imitatrice) e che si manifesta con periodi di manifestazioni attive e periodi di latenza.”
L'agente eziologico della sifilide è il Treponema Pallidum, un batterio elicoidale delle Spirochetacee, mal colorabile con il metodo Giemsa ma ricercabile con il microscopio in campo oscuro (poco utile l’impregnazione argentica).
Si trasmette prevalentemente tramite rapporti sessuali (anali, vaginali, orali), anche se è possibile sebbene raro il contagio non venereo; è possibile la trasmissione parenterale e verticale.
A Bologna abbiamo per quanto riguarda la sifilide primaria e secondaria una maggioranza di maschi italiani omosessuali, con frequente coinfezione da HIV e grande ruolo del sesso orale. Per quanto riguarda la sifilide latente questa prevale invece tra le donne straniere provenienti dall’Est Europa.

Acquisita (recente)

Diagnosi: clinica, sierologia, istologia, esame biochimico e sierologia su liquor (per neurosifilide).
Diagnosi differenziale: sifiloderma nodulare con lebbra, sarcoidosi, tubercolosi, linfomi.
Terapia: benzatin penicillina im in un’unica somministrazione una volta alla settimana per 3 settimane, se allergia doxiciclina o tetraciclina per os per 4 settimane.

Trichomonas vaginalis
È un protozoo di 30 micron, con membrana ondulante, 3-5 flagelli che ne consentono il movimento. Per proliferare necessita del glucosio derivante dal glicogeno cellulare, che abbonda nell’epitelio vaginale maturo. Il pH ottimale è 5,5.
Danneggia gli epiteli sia aderendovi saldamente sia producendo tossine necrotizzanti.
Epidemiologia: molto frequente nelle donne tra 20 e 40 anni; il maschio funge da vettore del protozoo, e le partner di maschi positivi presentano i sintomi nell’85% dei casi.
Clinica: il 50-75% delle donne infette presenta leucorrea maleodorante, giallo verdastra o grigia, con prurito nel 25-50% dei casi. Può esservi dispareunia, bruciore, spotting postcoitale, minzione dolorosa. Per la frequente coinfezione da clamidia o gonococco, in caso di dolore pelvico è necessario indagare più a fondo.
Diagnosi: esame microscopico a fresco o coltura su terreno Kupfemberg; alla colposcopia la cervice appare eritematosa “a fragola”. Al pap-test appaiono aloni perinucleari e protozoi.
Terapia: metronidazolo o altri derivati 5-nitroimidazolici, efficaci anche sugli altri anaerobi; la terapia dev’essere somministrata anche al partner.

Candidosi genitale
Infezione da lieviti del genere Candida, nell’uomo trasmessa attraverso i rapporti sessuali e nella donna può essere dovuta anche a alterazioni dell’ecosistema vaginale.
I miceti sono saprofiti di vagina, intestino e cavo orale ma in particolari situazioni (debilitazione, immunosoppressione, terapie antibiotiche) possono assumere carattere patogeno.
Epidemiologia: il 75% delle donne presenta almeno un episodio, con recidiva nel 40-50%.
Clinica: intenso prurito vaginale, leucorrea “a ricotta” con eritema vulvo-vaginale; si associano dispareunia, uretrite dovuta alle lesioni da grattamento. I sintomi peggiorano nella settimana precedente la mestruazione. I partner delle donne affette nel 20% presentano balanopostite.
Diagnosi: clinica, ricerca microscopica a fresco, coltura su terreno Saboraud.
Terapia: antimicotici per via topica e/o sistemica, oggi i più usati sono gli azoli. Il trattamento del partner è obbligatorio se egli è sintomatico e suggerito negli altri casi, per prevenire recidive (effetto ping-pong).
Prevenzione: cambio frequente della biancheria, che dev’essere di materiali traspiranti; evitare lavaggi frequenti con saponi acidi; limitare l’assunzione di zuccheri e aumentare quella di yogurt e fibre (la stipsi è fattore di rischio).

Herpes genitale
Epidemiologia: il 2-10% delle persone presenta segni e sintomi di infezione, e il 10-50% è sieropositivo nei confronti di HSV 2. Il contagio avviene nel 90% dei casi se il partner è infetto e sintomatico, solo nell’1% se è infetto ma asintomatico.
Patogenesi: il virus penetra attraverso una soluzione di continuo della cute e prolifera nei cheratinociti per poi risalire lungo gli assoni sensitivi e latentizzare nei gangli corrispondenti alla zona infettata.
Clinica: la prima infezione si manifesta, dopo 1-2gg di prodromi locali di tipo parestesico, con eruzione di vescicole a grappolo di pochi millimetri che conglutinano. Può esservi sovrinfezione; c’è linfoadenopatia satellite.
Diagnosi: clinica, scraping mucoso della lezione e successiva coltura, esame citodiagnostico di Tzanck (cellule balloniformi) e ricerca del DNA con PCR.
Terapia: non guarisce l’infezione ma riduce numero ed entità delle recidive.

• Herpes genitale primario: acyclovir (200 mg x 5/die per os per 7 gg)
• Herpes genitale secondario: acyclovir (400 mg x 2/die per os per lunghi periodi)
• Herpes genitale e cutaneo nell’immunodepresso: acyclovir (400 mg x 5/die per os per 14-21 gg) o valacyclovir (1 g x 3/die per os per 7 gg) o famcyclovir (500 mg x 2/die per os per 7 gg)

Papillomavirus
Strettamente specie-specifici, ne esistono 150 tipi (suddivisi in Alpha, Beta e Gamma); hanno tropismo per le cellule epiteliali di epidermide e mucose, ove l’infezione giunge per trauma da oggetto acuminato o trasmissione venerea.
Nelle cellule dello strato basale il virus permane in forma episomiale, e produce solo alcune proteine precoci; nelle cellule differenziate invece si ha una prevalenza di replicazione, con eliminazione del virus all’esterno e caratteristica formazione, nel citoplasma, di un grosso vacuolo circostante la cromatina (coilociti).
Le manifestazioni cutanee sono verruche (comuni, piane o palmari), epidermodisplasia verruciforme (diffusione delle lesioni a gran parte del corpo, con possibile degenerazione a carcinoma: tipi 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 47, 49); quelle mucose sono condilomi piani o acuminati, masse verrucose molli e rossastre: possono degenerare, con una frequenza abbastanza elevata, a carcinoma (c. della cervice uterina: 400.000 donne/anno nei paesi in via di sviluppo, tipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66).

Verruche genitali
Sono provocate da un gran numero di sierotipi di HPV, comunque classificati con numeri da HPV 6 in su:

• HPV 6-11: i più frequenti
• HPV 16-18-31-33-35: i più a rischio, associati a VIN, PIN, AIN (ca a cellule squamose in situ, papulosi bowenoide, Bowen, Paget dei genitali…)

Il soggetto con verruche genitali può essere infettato da più tipi di HPV contemporaneamente.
Epidemiologia: indagini di biologia molecolare hanno evidenziato positività al virus nel 15-40% degli adulti, con clinica presente solo nell1% dei casi.
L’infezione avviene per contatto diretto nella maggior parte dei casi; gli HPV genitali hanno alta efficienza di trasmissione, tanto che basta un singolo contatto per acquisire l’infezione: infatti anche chi ha avuto solo poche e brevi relazioni ha un’alta prevalenza di infezione. Gli epiteli di transizione sono il reservoir principale del virus HPV.
L’HPV può essere presente anche nel bambino: l’infezione può avvenire alla nascita, ma dopo i due anni d’età è necessario indagare per escludere abusi sessuali. Vanno visitati sempre anche i genitori. Nell’immunodepresso è più frequente l’infezione da HPV oncogeni, ed è anche più rapida la progressione a causa dello stato immunitario e della ridotta clearance dell’infezione: negli HIV+ il RR di evoluzione è 36, nei trapiantati è 5.
Clinica: PI 3 settimane-8 mesi; appaiono papule rotonde e grigiastre sulla cute, ma rosse sulle mucose (condilomi piatti); si distinguono:

• condilomatosi florida o acuminata: escrescenze vegetanti di dimesioni variabili
• condilomatosi subclinica o piatta, diagnosticabile in colposcopia previa tintura della cervice con acido acetico (aree bianche a bordi netti)
• condilomatosi latente

Diagnosi: la clinica va sempre valutata, eventualmente si aggiunge la biopsia in casi dubbi, ad esempio se non c’è risposta alla terapia, se c’è immunodepressione.
Terapia: molto complessa, infatti la rimozione delle lesioni è solo cosmetica, la prevenzione delle recidive non è possibile e il condom previene solo parzialmente l’infezione.
La rimozione tuttavia si può effettuare con chirurgia, laserterapia, diatermocoagulazione oppure tramite applicazione domestica di podofillotossina o imiquimod.
Profilassi: è stato messo a punto un vaccino, il Gardasil (Merck) formato da VPL (virus like particles) , che sono chimere virali dei sierotipi HPV 6-11-16-18. Attualmente è consigliato alle donne dai 9 ai 26 anni; l’immunizzazione induce titoli anticorpali 100 volte superiori rispetto a quelli prodotti nell’infezione naturale.

Endometriosi
Malattia benigna e progressiva caratterizzata dalla presenza di endometrio funzionante, ghiandolare e/o stromale, al di fuori della cavità uterina, che risente delle modificazioni ormonali e pertanto presenta sanguinamento mestruale, il quale in assenza di drenaggio si accumula in cisti.

Epidemiologia: ne è colpito il 12% della popolazione sana e il 45% delle pazienti sterili con dolore pelvico cronico. È più frequentemente localizzata al compartimento pelvico posteriore.
Sono fattori di rischio la nulliparità, l’iperpolimenorrea e la menorragia a causa dello stimolo proliferativo; c’è famigliarità e correlazione con l’esposizione a diossina.

Patogenesi: vi sono varie teorie:

• impianto peritoneale e diffusione metastatica (Sampson, 1920): in seguito a mestruazione retrograda le cellule endometriali raggiungono il peritoneo e si impiantano, proliferando; è possibile anche la diffusione ematogena o linfatica, nonché l’impianto conseguente a manovre chirurgiche o comunque invasive.
• trasformazione celomatica (semplice o indotta): il mesotelio peritoneale, essendo totipotente, può differenziarsi in endometrio ectopico, spontaneamente e/o in presenza di stimolo da parte degli ormoni sessuali.
• tolleranza immunitaria: dovuta a ridotta clearance delle cellule endometriali che a causa della mestruazione retrograda migrano in peritoneo; una diminuzione dell’attività dei T-killer, delle cellule NK e dei monociti macrofagi provocherebbe la permanenza di tali cellule sul peritoneo. In più lo stimolo citochinico prodotto dai macrofagi causerebbe la neoangiogenesi che consente lo stabilirsi dell’endometrio ectopico.

Anatomia patologica: la lesione primaria è una papula chiara cui fa seguito angiogenesi con comparsa di microflusso mestruale che provoca attivazione infiammatoria con infiltrazione di macrofagi, linfociti, eritrociti che aumentano con l’età della lesione. I focolai maturi appaiono come punti nerastri, ispessimenti o aderenze nelle forme classiche, ma possono apparire anche come vescicole, aree rosa o giallo-marrone nelle forme atipiche.
La produzione di PGF2a (maggiore nelle lesioni atipiche) provoca l’insorgenza della sintomatologia dolorosa.

Endometriosi interna

• miometriale (adenomiosi), diffusa o circoscritta; si formano così noduli di endometrio nella compagine del miometrio, senza separazione dal miometrio sano. L’utero può apparire aumentato di volume oppure presentare dei “bozzi”.

• limitata alla tuba, ampollare (ematosalpinge) o istmica interstiziale (e. istmica nodosa)

 

Endometriosi esterna

• ovarica: è la più frequente; bilaterale nel 30-50%. L’ovaio è ingrandito e presenta una cisti endometriosica contenente sangue ed istiociti (cisti cioccolato), di dimensioni variabili da alcuni mm a molti cm. È conseguente ad endometriosi peritoneale, e provoca l’adesione tra peritoneo ed ovaio con ostacolo alla liberazione del liquido follicolare che si accumula.

• peritoneale: superficiale o profonda (>5mm), e può colpire
• pagina posteriore del legamento largo (35%)
• spazio vescico-uterino (35%)
• spazio retto-uterino (34%)
• legamenti utero-sacrali (28%)

 

• extragenitale, pelvica (vescica, uretere, anello inguinale) o extrapelvica (cieco, appendice, tenue, ombelico, diaframma)

Clinica: 30-40% asintomatica (riscontro casuale in corso di laparoscopia per sterilità, la quale si associa con elevata frequenza a causa delle aderenze, della produzione di prostaglandine che interferiscono con la motilità tubarica e dell’ostacolo alla rottura del follicolo). C’è però spesso dolore, che inizialmente si manifesta nella fase premestruale, ma che poi diviene sempre più intenso e continuativo durante tutto il mese; vi sono dispareunia profonda (40%), talvolta sciatalgia, irregolarità mestruali, tenesmo, dischezia (difficoltà ad emettere le feci), ematuria fino ad addome acuto. L’utero è spesso retroverso.

Diagnosi: anamnesi, ecografia (evidenzia le cisti), RMN (con fat saturation), dosaggio CA125, laparoscopia e biopsia.

A seguito della diagnosi si effettua la stadiazione, la quale attribuisce un punteggio crescente a seconda della localizzazione (superficiale o profonda), del coinvolgimento di tube o ovaie, della presenza o meno di aderenze (più o meno spesse).
Un punteggio tra 1-5 corrisponde allo stadio I, un punteggio 6-15 allo stadio II, un punteggio 16-40 allo stadio III e un punteggio >40 allo stadio IV.

Trattamento: è volto ad alleviare il dolore e a risolvere la sterilità; nei casi lievi o medi non si procede perché il tasso di gravidanze ad un anno è analogo con o senza terapia.

• Terapia medica: si induce una pseudogravidanza con contraccettivi orali assunti in modo continuativo ma con dosaggio progressivamente maggiore; l’estrogeno mantiene l’amenorrea e il progestinico induce decidualizzazione dello stroma endometriale con atrofia temporanea; c’è regressione del dolore nel 60-95% dei casi e si conta un tasso di gravidanze del 50% (simile comunque a quello che si osserva in assenza di trattamento). In alternativa di può indurre una pseudomenopausa con danazolo (antiprogestinico e inibitore del GnRH), gestrinone, progestinici o analoghi del GnRH (causano progressiva desensibilizzazione dei recettori ipofisari).

 

• Terapia chirurgica: rimozione chirurgica (laparoscopica o laparotomica) dei focolai endometriosici tramite coagulazione bipolare o laser o chirurgia tradizionale; c’è miglioramento del dolore nel 75-80% e tasso di gravidanze 60%. Il trattamento demolitivo prevede l’annessiectomia bilaterale, con o senza isterectomia.

Prolasso utero-vaginale

Discesa attraverso lo iato vaginale di uretra e vescica (uretro-cistocele), utero (isterocele), retto (rettocele), variamente combinati, a causa del cedimento del pavimento pelvico.

Quando si parla di pavimento pelvico vanno distinti tre piani muscolo-aponeurotici:

• Il diaframma pelvico, ossia lo strato più interno, formato dall’elevatore dell’ano con i suoi fasci ilio-coccigei, pubo-coccigei (medialmente ai quali decorrono i fasci dei due muscoli pubo-rettali) e ischio-coccigei. Tali fasci formano, sia a destra che a sinistra, come due ventagli, caratterizzati dal coccige come perno comune. A unire centralmente le due porzioni dell’elevatore dell’ano, che di fatto costituiscono poi un’unica unità funzionale, è invece il cosiddetto centro fibroso tendineo del perineo, situato tra canale vaginale e rettale. Sulla linea mediana del diaframma pelvico troviamo lo hiatus genitale, ossia un’apertura attraverso la quale passano sia il retto che la vagina e l’uretra. Lateralmente, infine, il diaframma pelvico si inserisce lungo l’arco tendineo che scorre dal pube alla spina ischiatica mentre al di sotto del piano dell’elevatore dell’ano si trova la fossa ischio-rettale.

 

• Il diaframma o trigono urogenitale ha invece la forma di un triangolo ed è situato inferiormente all’elevatore dell’ano nella porzione anteriore del perineo. Tale triangolo è delimitato alla base dalla linea bis-ischiatica, che idealmente unisce le due tuberosità ischiatiche; i lati sono rappresentati dalle cosiddette branche ischio-pubiche di destra e di sinistra; il vertice è costituito dalla sinfisi pubica. Del trigono urogenitale – come viene anche chiamato tale diaframma - fanno parte il muscolo trasverso profondo del perineo e i legamenti pubo-uretrali. Il diaframma urogenitale presenta infine un’apertura sulla linea mediana, attraverso cui passano l’uretra e la vagina.

• Abbiamo poi il perineo o strato superficiale degli sfinteri. Di questo fanno parte quattro muscoli: l’ischio-cavernoso (dalla tuberosità ischiatica alla radice del clitoride); il bulbo-cavernoso o costrittore della vagina (dal centro fibroso tendineo del perineo al clitoride); il trasverso superficiale del perineo (dal centro fibroso tendineo del perineo alla tuberosità ischiatica); lo sfintere dell’ano (situato posteriormente). La porzione anteriore dello strato degli sfinteri è anche detta loggia bulbo-clitoridea e accoglie i corpi cavernosi del clitoride oltre ai bulbi del vestibolo.

 

 

Epidemiologia: una donna ha nel corso della vita un rischio dell’11% di essere sottoposta ad intervento chirurgico per disturbo del supporto pelvico.
Sono fattori di rischio il deficit estrogenico, l’aumento della pressione addominale (per esempio da obesità, tosse cronica, stipsi), eventi traumatici quali parto di feti macrosomi, uso precipitoso di fornice o spinte in assenza di dilatazione.

Tipi di prolasso:

• della parete vaginale anteriore: può trattarsi di uretrocele o cistocele, o di entrambi (uretrocistocele); in caso di cistocele senza uretrocele si forma la plica uretro-vescicale che separa la parte di vagina superiore, tramite cui prolassa la vescica, da quella inferiore. Un descensus al di sotto dell’anello imenale è indicativo di incontinenza urinaria da sforzo. Il prolasso può essere causato da:
• separazione della connessione laterale paravaginale della fascia pubo-cervicale dall’arco tendineo
• disconnessione della vagina dalla cervice
• lacerazione della fascia pubo-cervicale anteriore

• della parete vaginale posteriore: rettocele, ovvero protrusione attraverso l’anello imenale della vagina e del retto sottostante. Può essere basso, medio o alto:
• basso: dovuto a lacerazione perineale mal riparata, che provoca lesione all’inserzione dell’elevatore dell’ano o del bulbo-cavernoso al centro tendineo
• medio: lacerazione del connettivo del setto retto-vaginale data da sovra distensione o strappo
• alto: lesione dei legamento cardinali ed utero-sacrali da sovra distensione

Si può poi avere l’enterocele, ovvero un’espansione a sacco della parete vaginale causata da erniazione dello sfondato del Douglas attraverso lo spazio retto-vaginale; può contenere anse intestinali. Si suddivide a seconda del grado di discesa in I, II e III grado.

• dell’utero e cupola vaginale: si definisce per inversione se è causato dal cedimento dei legamenti cardinali ed utero-sacrali; ciò provoca uno spostamento dell’asse cervicale che diviene parallelo a quello vaginale, con discesa dell’utero e conseguente cistocele; per eversione se invece è la parte bassa della vagina a prolassare, con cisto-rettocele.

 

Clinica: senso di peso, corpo protrudente dalla vagina, dolore e stiramento verso il basso, problemi vescicali o intestinali quali incontinenza o ritenzione.

Classificazione:
Beecham

• Primo grado: <1/3 medio della vagina
• Secondo grado: prolasso che giunge all’introito senza superarlo
• Terzo grado: superamento dell’introito

Baden-Walker

• Grado 0: nessun prolasso
• Grado 1: dislocazione a metà strada tra spine ischiatiche ed imene
• Grado 2: dislocazione che raggiunge l’imene
• Grado 3: dislocazione a metà strada tra imene e massima discesa possibile
• Grado 4: massima dislocazione possibile

Associano poi un numero romano per definire la localizzazione del difetto: I e II per uretra e vescica, III e IV per utero e fornice posteriore e V e VI per retto e perineo. Infine si aggiunge un numero 0à4 che valuta le eventuali lacerazioni perineali.

International Continence Society
Si identificano 6 punti sulla parete vaginale, e si definisce la loro distanza dall’imene in cm (valore negativo se si trovano prossimali all’imene, valore positivo se si trovano distali all’imene); vi sono poi altri tre punti (hiatus genitale, corpo perineale e lunghezza vaginale) le cui distanze dall’imene vengono utilizzati come misure di riferimento.
Trattamento riabilitativo: riservato alle donne giovani con prolasso lieve; si tratta di una combinazione di chinesiterapia (esercizi di Kegel, ovvero esercizi di contrazione dei muscoli del pavimento pelvico), bio-feedback e elettrostimolazione.

Trattamento chirurgico: il modo migliore per trattare i rettoceli consiste nell’accesso vaginale con dissezione dello spazio rettovaginale, in modo da esporre e correggere il difetto della parete rettale o della fascia pararettale.
Gli enteroceli e i cistoceli possono essere aggrediti per via transaddominale o transvaginale. I primi vengono corretti mediante la dissezione e l’escissione del sacco enterocelico. I secondi vengono corretti mediante la dissezione dello spazio vescicovaginale e la plicazione della fascia pubocervicale, in modo da ovviare al suo assottigliamento.
Per la terapia del prolasso uterino, della procidenza o del prolasso completo della volta vaginale, la porzione superiore della vagina viene fissata a una struttura anatomica stabile all’interno della pelvi.

 

 

 

Ginecologia e ostetricia

 

Incontinenza urinaria

Fisiopatologia
Condizione fondamentale per la continenza è che la pressione massima di chiusura uretrale sia maggiore di quella vescicale; tale situazione è fisiologicamente garantita da tre fattori:

1. collo vescicale e terzo posteriore dell’uretra devono essere endoaddominali
2. l’uretra deve formare con la base della vescica un angolo di 90° aperto posteriormente
3. il meccanismo sfinteriale dell’uretra dev’essere efficiente

Normalmente ad un aumento della pressione endoaddominale (che aumenta quindi la pressione vescicale) corrisponde un aumento della pressione sull’uretra, tramite il pavimento pelvico: questo garantisce la continenza sotto sforzo.
Alterazioni del trofismo della mucosa uretrale, il tono della muscolatura e l’integrità delle strutture del pavimento pelvico sono fondamentali per mantenere la continenza.

Epidemiologia:

• Il 25% delle donne >65aa soffre di incontinenza
• Il 50% delle puerpere soffre di incontinenza per un certo periodo
• Solo il 64,8 % dei pazienti parla del problema
• Il 41 % lo ritiene un evento legato all’età e quindi inevitabile
• Solo il 10 % lo ritiene una malattia (problema trascurato)
• Solo il 30 % degli incontinenti fa ricorso al medico.

Classificazione ICS

• Incontinenza da urgenza
• Incontinenza da stress o da sforzo
• Incontinenza mista
• Incontinenza da overflow o rigurgito (iscuria paradossa)
• Enuresi notturna
• Incontinenza post-minzionale
• Incontinenza neurologica
• Incontinenza da fistole

1. Incontinenza da stress
Caratterizzata da fughe di urine in occasione degli aumenti di pressione addominale (tosse, starnuto, risate ecc.)

• Nella donna: modificazioni dell’uretra indotte dalla menopausa, deficit di trasmissione della pressione intraddominale (cistocele, prolasso genitale).
• Nell’uomo: disfunzioni neurogene che determinano ipotono uretrale, più frequente dopo interventi sulla prostata.

Avviene generalmente durante attività fisica od uno sforzo dove vi è un aumento della pressione addominale che si trasmette alla vescica. Perdita involontaria di urina dovuta al fatto che, in assenza di contrazione detrusoriale, la pressione vescicale supera la massima pressione di chiusura uretrale.
La debolezza del pavimento pelvico non è in grado di garantire un adeguato supporto occlusivo a livello della porzione media dell’uretra durante gli aumenti di pressione addominale che si trasmettono invece alla vescica.

Meccanismi uretrali
Lo squilibrio di pressione tra vescica ed uretra, responsabile della perdita di urina caratteristica della incontinenza da stress, può avere 2 meccanismi patogenici:

• Ipermobilità uretrale (Incontinenza da stress pura o genuina) 
• Deficit dello Sfintere uretrale (o deficit intrinseco dello sfintere)

Tali condizioni possono essere anche associate.

2. Incontinenza da deficit dello sfintere uretrale
Il deficit intrinseco dello sfintere uretrale provoca una ridotta pressione di chiusura uretrale. Generalmente post-traumatica, iatrogena, neurologica, raramente da sola, più frequentemente associata a deficit di trasmissione.
Il meccanismo uretrale intrinseco dipende  essenzialmente da tre componenti:

• Effetto isolante della mucosa (sealing effect, relativo agli ormoni)
• Attività della muscolatura liscia (azione prossimale, plesso pelvico)
• Attività della muscolatura striata (azione distale, nervo pudendo)

I classici studi di Tanagho hanno dimostrato che ciascuno di questi meccanismi contribuisce per un terzo alla pressione uretrale di chiusura.

3. Urge incontinence
Fughe di urine involontarie ed incontrollabili accompagnate da imperiosità minzionale.
Anormale contrazione del muscolo detrusore associata o meno a riduzione della compliance vescicale con conseguente perdita involontaria di urina. Può associarsi a incontinenza da stress.

Iperattività detrusoriale: presenza di contrazioni detrusoriali involontarie o non volontariamente sopprimibili, spontanee o provocate, percepite o meno.
Eziologia

• Neurogena (Parkinson, SM, mielolesione, etc.)
• Non neurogena (Idiopatica, Comportamentale, Psicosomatica, Ostruttiva)

Riduzione della compliance vescicale: è persa la proprietà di accomodazione vescicale (minore adattabilità al riempimento).
Eziologia

• Infettiva (cistite batterica)
•  Neoplastica (CIS)
•  Degenerativa (cistite interstiziale)
•  Neurogena (sclerosi multipla)
•  Iatrogena (RT, antiblastici endovescicali, etc.)
•  Idiopatica

Nell’80 % dei soggetti anziani (escluso la cistite, e altro di locale), la causa è costituita da una perdita del controllo inibitorio corticale sul riflesso  minzionale.
La mancata inibizione centrale si traduce a livello vescicole nella instabilità detrusoriale che consiste nello scatenarsi involontario e a volumi ridotti di contrazioni riflesse e non sopprimibili. Bisogna sempre escludere Ca in situ o infezioni.

4. Incontinenza transitoria
È inconsueta nelle persone più giovani, ma è comune tra gli anziani, nei quali va sempre presa in considerazione. Le cause reversibili possono essere ricordate usando la formula mnemonica DIAPPERS: Delirio, Infezioni (delle vie urinarie, sintomatiche), uretrite e vaginite Atrofica, farmaci (Pharmaceuticals), disturbi Psichiatrici (specialmente depressione), diuresi Eccessiva (p. es., da iperglicemia), mobilità limitata (Restricted) e fecalomi (Stool impaction). Bisogna diagnosticare e trattare la causa sottostante.
Le infezioni delle vie urinarie (IVU) sintomatiche sono una causa di incontinenza transitoria, anche nelle donne giovani, se la disuria e l’urgenza minzionale sono così gravi da impedirle di raggiungere il bagno prima di urinare. Le IVU asintomatiche, molto più frequenti nell’anziano, non provocano incontinenza.
L’uretrite e la vaginite atrofica, in post-menopausa, causano spesso l’insorgere di una sintomatologia a carico delle vie urinarie inferiori. L’uretrite atrofica causa una riduzione dell’epitelio e della sottomucosa del rivestimento uretrale, che predispone all’irritazione locale e alla perdita dell’aderenza mucosa. L’incontinenza associata all’uretrite atrofica è caratterizzata spesso da urgenza minzionale e disuria. La terapia si avvale degli estrogeni per via topica o sistemica.
L’assunzione di alcol e di farmaci è una causa frequente di incontinenza transitoria negli anziani.
La diuresi eccessiva è causata dall’assunzione di grandi quantità di liquidi, dall’uso di diuretici (compresi la caffeina e l’alcol) e da alterazioni metaboliche (p. es., iperglicemia, ipercalcemia). L’incontinenza notturna può essere provocata o esacerbata da patologie che causano edemi periferici ed escrezione notturna eccessiva, come lo scompenso cardiaco, l’insufficienza venosa periferica, l’ipoalbuminemia e l’assunzione di farmaci (p. es., antiinfiammatori non steroidei, Ca-antagonisti diidropiridinici).
La mobilità limitata può impedire al paziente di raggiungere il bagno e può essere la conseguenza di impedimenti fisici, di restrizioni patologiche (p. es., immobilizzazione a letto o su una sedia) oppure di fattori meno eclatanti, ma correggibili (p. es., ipotensione ortostatica o postprandiale, lesioni ai piedi, scarpe scomode, riduzione della vista, paura di cadere).
I fecalomi causano incontinenza urinaria, soprattutto negli anziani. Il meccanismo può coinvolgere la stimolazione dei recettori per gli oppioidi o un disturbo meccanico sulla vescica o sull’uretra. I pazienti con fecaloma, di solito, hanno sintomi di urgenza minzionale o di incontinenza paradossa, tipicamente associati a incontinenza fecale. La rimozione del fecaloma ristabilisce la continenza.

Diagnosi: anamnesi, compilazione di un diario minzionale, EO generale e neurologico, Ecografia con residuo post-minzionale, valutazione della contrattilità del pavimento pelvico, esame delle urine, esame urodinamico; gli esami di secondo livello sono la Cistouretrografia, l’Ecografia uretrale transvaginale e la RM.

Trattamento: dopo l’identificazione della natura della turba funzionale delle basse vie urinarie si sceglie fra:

• trattamento medico (urge), anticolinergici, miorilassanti, antidepressivi triciclici.
• training comportamentale: ginnastica vescicale e del pavimento pelvico.
• elettrostimolazione
• approccio chirurgico: per incontinenza da stress ed eventuale correzione del prolasso (sling-protesi, benderella autoadesiva che limita la mobilità ureterale)

Infezione da papillomavirus

Strettamente specie-specifici, ne esistono 102 tipi (suddivisi in Alpha, Beta e Gamma); hanno tropismo per le cellule epiteliali di epidermide e mucose, ove l’infezione giunge per trauma da oggetto acuminato o trasmissione venerea.
Nelle cellule dello strato basale il virus permane in forma episomiale, e produce solo alcune proteine precoci; nelle cellule differenziate invece si ha una prevalenza di replicazione, con eliminazione del virus all’esterno e caratteristica formazione, nel citoplasma, di un grosso vacuolo circostante la cromatina (coilociti).
Le manifestazioni mucose sono condilomi piani o acuminati, masse verrucose molli e rossastre: possono degenerare, con una frequenza abbastanza elevata, a carcinoma (c. della cervice uterina, 400.000 donne/anno nei paesi in via di sviluppo, tipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66).
La quasi totalità (oltre il 98%) dei tumori del collo dell'utero sono causati dall'HPV; solo una piccola parte delle infezioni da HPV è tuttavia destinata, se non trattata, a causare un cancro: si calcola che oltre il 70% delle donne contragga un'infezione genitale da HPV nel corso della propria vita, ma la grande maggioranza di queste infezioni è destinata a scomparire spontaneamente nel corso di pochi mesi. Solo in caso di persistenza nel tempo di infezioni di HPV ad alto rischio oncogenico è possibile, in una minoranza dei casi, lo sviluppo di un tumore maligno del collo uterino.

Patogenesi: è importante ricordare il concetto di permissività: si definisce permissiva all’infezione virale una cellula nella quale il virus possa concludere il ciclo replicativo con la produzione di una progenie infettante; sono di questo tipo le cellule più superficiali degli epiteli, quelle cioè differenziate.
Nelle cellule non permissive, invece, il genoma permane latente, episomiale o integrato; si ha la produzione delle sole proteine precoci. Sono di questo tipo le cellule basali degli epiteli.
La trasformazione cellulare da parte del papilloma virus deriva infatti dall’espressione di due geni della regione precoce, E6 e E7: E7 interferisce con la p110 (Rb), legandola nella sua forma ipofosforilata, e lascia libero il fattore E2F; si attivano i geni per il ciclo cellulare fino a perdere il controllo della proliferazione. E6 interferisce con p53, legandola e stimolandone la degradazione da parte del sistema ubiquitina-proteosoma.
Nelle cellule neoplastiche il genoma è integrato, e, sebbene la sede dell’integrazione virale nei cromosomi dell’ospite sia casuale, il tipo di integrazione virale è clonale, cioè la sede di integrazione è identica in tutte le cellule di un dato tumore. Inoltre, il DNA virale è interrotto in un sito costante nel processo di integrazione: tale interruzione si verifica quasi sempre entro la cornice aperta di lettura (open reading frame) E1/E2 del genoma virale.
Poiché la regione E2 del genoma virale normalmente inibisce la trascrizione dei geni virali precoci E6 ed E7, la sua interruzione causa l’iperespressione delle proteine E6 ed E7 degli HPV 16 e 18.

processo tumorale della cervice uterina

La cervice è rivestita esternamente da epitelio squamoso pluristratificato non cheratinizzato. A livello dell'orifizio uterino esterno l'epitelio diventa cilindrico semplice andando a rivestire l'endocervice: la linea che demarca il passaggio tra queste due zone è detta giunzione squamocolonnare; è la zona dove più di frequente si sviluppa il cancro della cervice. Questa zona di transizione è alla nascita localizzata in corrispondenza dell’orifizio uterino, ma fuoriesce con il parto (eversione), rendendo visibile un’area di epitelio cilindrico; con la menopausa, questo viene sostituito da epitelio squamoso (zona di rigenerazione, suscettibile alla neoplasia). Nell'epitelio cilindrico endocervicale sboccano le ghiandole endocervicali, tubulo-ramificate, che producono il muco cervicale, il quale facilita la risalita verso l'utero degli spermatozoi. Tutte queste strutture risentono dell'equilibrio estrogenico/progestinico (sono ormono-dipendenti).

Patogenesi: sono fattori di rischio il primo rapporto sessuale in giovane età e la presenza di partners sessuali multipli, perché correlano con l’infezione da HPV (sono agenti oncogeni più documentati gli HPV 4,16,18,31,33,35,45,51,52,58 e 59), principale fattore causale.
Nelle cellule dello strato basale il virus permane in forma episomiale, e produce solo alcune proteine precoci (cellule non permissive); nelle cellule differenziate (permissive) invece si ha una prevalenza di replicazione, con eliminazione del virus all’esterno e caratteristica formazione, nel citoplasma, di un grosso vacuolo circostante la cromatina (coilociti).
L’integrazione del genoma virale è indispensabile alla trasformazione maligna, perché consente la sintesi delle oncoproteine E6 ed E7 che legando gli oncosoppressori Rb e p53 li inattivano.
La presenza di fattori che modificano la risposta immunitaria accelera il processo oncogenetico.

Epidemiologia: cinquant’anni fa, il cancro della cervice era la principale causa di morte per cancro tra le donne: oggi, grazie alla diagnosi precoce fornita dal test di Papanicolau, è sceso all’ottavo posto, benché l’incidenza sia sostanzialmente invariata; la mortalità in Italia è tuttavia lievemente superiore alla media europea. Negli USA il 60% dei soggetti mostra positività sierologica, il 10% ha un’infezione subclinica rilevabile con PCR, il 4% un’infezione subclinica valutabile in colposcopia e solo l’1% ha le manifestazioni cliniche; d’altra parte, solo il 25% dei soggetti non ha mai avuto un incontro con il virus.
In Italia si diagnosticano 10 casi di lesioni preinvasive ogni 1000 donne/anno.

Test di Papanicolau: è uno screening, ovvero un controllo di popolazione; costa poco e non è invasivo. È un esame soltanto citologico. Con la spatola di Ayre (spatola bicorne che riproduce in negativo la forma dell’esocervice: si pone la parte corta sull’orificio uterino esterno e l’altra parte sull’epitelio esocervicale) si asportano cellule dall'esocervice e le si striscia su un vetrino. Si entra poi nell'endocervice e con una metodica di brushing, grazie a un microscovolino, si prende un altro campione. Le cellule dell'esocervice normale hanno nucleo picnotico con abbondante citoplasma vuoto. Si associa in genere l’Hybrid capture test per identificare il tipo di virus. La risposta dell'esame può essere

• Negativo
• Flogistico: infiammazione con presenza di granulociti, macrofagi, linfociti ed elementi parabasali più giovani, dovuti al meccanismo di iperproliferazione per compensare la necrosi provocata dall’infiammazione; può esserci anche componente ematica se è presente ulcerazione.
• ASC-US (cellule squamose atipiche di significato indeterminato): quadro dubbio ma non ulteriormente definibile; è una situazione con difetto maturativo ma senza atipie franche.
• SIL (lesione intraepiteliale squamosa) Basso Grado
• SIL Alto grado

Essendo però un esame istologico, non dà indicazioni sullo spessore dell’eventuale processo neoplastico; in caso di SIL o ASC-US si procede dunque con una colposcopia: è segno di sospetto la presenza di vasi alterati (a cavatappi, varicosi, ramificati…). Si applica poi una soluzione di acido acetico al 5% per 15’’, il quale rende gonfi gli epiteli e ne modifica il colore, che in caso di mucosa ispessita diviene bianco. Si applica poi soluzione Lugol (test di Schiller) che colora in marrone l’epitelio sano che contiene glicogeno, mentre l’epitelio endocervicale e quello anormale rimangono bianchi.
Sono quadri di sospetto la presenza di epitelio aceto-bianco, epitelio a mosaico, epitelio puntato (presenza di aree bianche con lesioni vascolari puntiformi), aree iodonegative: tali aree vengono biopsiate. L’esame colposcopio si conclude quindi con la segnalazione del quadro osservato; tuttavia, se la giunzione squamo colonnare non era visibile (perché risalita nel canale, cosa che spesso si verifica dopo i 45 anni), la colposcopia è definita insoddisfacente, e può essere necessario procedere con una conizzazione diagnostica.

CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia)
È una displasia, concetto istologico a differenza della SIL che è un concetto citologico; si tratta di una alterazione sia delle singole cellule sia dei rapporti che tali cellule hanno tra loro, che si estrinseca nello spessore dell'epitelio.
La CIN può interessare

• il terzo inferiore dell'epitelio (CIN I – lieve: sullo striscio si notano elementi immaturi o con difetto maturativo poiché gli elementi atipici non sono in superficie),
• i due terzi inferiori (CIN II - moderata),
• l’intero spessore (CIN III - a tutto spessore).

In CIN II e III sullo striscio si osservano elementi superficiali atipici (rapporto nucleo/citoplasma invertito a vantaggio del nucleo; alterazione della cromatina, evidenziazione nucleolare, presenza di cellule in mitosi). Generalmente alla CIN I è associata una SIL Basso Grado, mentre a CIN II e CIN III è associata una SIL Alto Grado.

Trattamento: conizzazione, ovvero biopsia coniforme della cervice che ha per base il piano periorifiziale e per apice un punto del canale cervicale a varia distanza dall’istmo.
La conizzazione si può effettuare con bisturi, con laser CO2, con ansa elettrica: il trattamento con bisturi più di frequente provoca stenosi del canale.
Segue follow-up semestrale nei primi due anni, e annuale in seguito.
Dal cono asportato si ottengono 10-15 sezioni che vengono analizzate per vedere se in qualche caso è stata superata la membrana basale (e quindi se ci sono focolai microinvasivi), cioè per individuare uno stadio il più possibile vicino alla realtà. A questo punto la diagnosi è completa.

Carcinoma Microinvasivo (Ia2)
Si tratta di un carcinoma invasivo in cui le cellule neoplastiche penetrano nello stroma oltre la membrana basale, ma non oltre i 5 mm. Il carcinoma microinvasivo può comunque dare metastasi linfonodali nell’1% dei casi, con una probabilità proporzionale all’estensione del carcinoma e alla presenza associata di linfangite carcinomatosa (presenza di cellule tumorali nel lume dei linfatici). Se il carcinoma microinvasivo è diagnosticato in pazienti over 45 si pratica l’isterectomia radicale con asportazione di tutti gli annessi. Nelle giovanissime che desiderino una gravidanza, si potrà valutare la chemioterapia.

Carcinoma invasivo (Ib)
Il tumore si estende allo stroma circostante ed è visibile macroscopicamente.

Carcinoma squamocellulare infiltrante
Morfologia: endofitico, esofitico, ulcerativo.
Istologia: il carcinoma squamoso (70-80% dei carcinomi della cervice) può essere ben, moderatamente o poco differenziato. Nel caso in cui sia ben differenziato assomiglia all’epitelio da cui prende origine: oltre alle atipie citologiche c’è produzione di cheratina, quindi formazione di perle cornee (anche se il tessuto d’origine non produce cheratina), presenza di ponti intercellulari (tight junction, desmosomi); minore è il differenziamento, minori saranno le caratteristiche dell’epitelio d’origine. Il carcinoma squamoso a grandi cellule non cheratinizzato è anaplastico, non differenziato. Il carcinoma squamoso a piccole cellule non cheratinizzato (<5%) è analogo al corrispettivo polmonare, ed ha prognosi molto severa.
I segmenti di microinvasione appaiono come “gettoni” che aggettano nello stroma; si nota che le cellule tumorali a contatto con lo stroma appaiono più differenziate assumendo colorazione più rosata, sotto la spinta di molecole e fattori di crescita presenti nello stroma.
Clinica: perdite ematiche intermestruali, spesso postcoitali, dopo minzione o dopo defecazione.
Adenocarcinoma infiltrante
7-10% dei carcinomi.
Comprende due fasi biologiche: adenocarcinoma inizialmente invasivo, con piccole protrusioni di cellule neoplastiche che si estendono dal versante della membrana basale nello stroma attiguo, spesso associate a infiltrato infiammatorio. La linfangite neoplastica non modifica la prognosi; adenocarcinoma infiltrante pd.
È aggressivo e dà metastasi linfonodali precocemente. Ha quattro istotipi (classificazione dell’aspetto morfologico rispetto all’epitelio da cui deriva):

• Adenocarcinoma mucinoso o endocervicale: le ghiandole neoplastiche assomigliano a quelle dell’epitelio endocervicale nativo. La maggior parte sono HPV correlati
• Adenoma maligno (denominazione usata in Europa) o adenocarcinoma a minima deviazione (denominazione usata in America): rappresenta l’1-2% dei tumori maligni dell’endocervice. È un tumore altamente differenziato con ghiandole a morfologia endocervicale.
• Adenocarcinoma endometrioide: morfologia simile all’adenocarcinoma dell’endometrio, può presentare aree di differenziazione squamosa
• Adenocarcinoma di tipo intestinale: la caratterizzazione intestinale è data da cellule mucinose (goblet cells), cellule argentaffini e cellule di Paneth.

Le ghiandole neoplastiche sono lunghe, ben differenziate, ma estese nel miometrio fino ad arrivare alla sierosa (perimetrio); la diffusione avviene attraverso il perimetrio alle stazioni linfonodali otturatorie, o, per contiguità, al corpo dell’utero e alle ovaie più frequentemente che nel carcinoma squamocellulare.
Dà metastasi a distanza a polmone e fegato.
Clinica: perdite ematiche intermestruali, spesso postcoitali, dopo minzione o dopo defecazione.

Trattamento del carcinoma infiltrante
Chirurgia:

• Ia1: conizzazione nel caso di giovanissime con desiderio di prole, o isterectomia extra fasciale
• Ia2, Ib, IIb: isterectomia radicale (asportazione di utero, parametri, terzo superiore della vagina, linfoadenectomia pelvica e valutazione dei linfonodi paraortici). Se vi sono ln positivi in regione iliaca comune si effettua una linfoadenectomia aorto-cavale.

La radioterapia può essere effettuata in ogni stadio: nello stadio I la percentuale di guarigione è del 70%, nel IV del 18%. Si effettua in genere brachiterapia intracavitaria associata a tele terapia transcutanea oper trattare i linfonodi; può essere esclusiva nello stadio Ib, ed è in genere utilizzata da sola negli stadi III e IV specie in pazienti anziane.
Negli altri casi è adiuvante postoperatoria o neoadiuvante.
Attualmente è possibile la chemioterapia, adiuvante o neoadiuvante, con cisplatino, epirubicina e paclitaxel.

Prognosi

• Stadio I: 85%
• Stadio II: 66%
• Stadio III: 39%
• Stadio IV: 11%

processo tumorale dell’utero

L’endometrio è una mucosa avente uno stroma specializzato molto ricco di vasi e recettori per estrogeni e progestinici, formato da ghiandole endometriali; il rapporto ghiandole/stroma è 1/4.
Gli estrogeni causano proliferazione dell’endometrio, e sono presenti nei primi 14 giorni di ciclo; i progestinici causano modificazioni non proliferative ma strutturali e secretorie e sono presenti dal 14° giorno (quando LH induce la formazione del corpo luteo che rilascia i progestinici) fino alla mestruazione.
Ad ogni desquamazione (mestruazione) la parte superiore dell’endometrio viene persa, mentre quella basale permane e rigenera la mucosa.
L’endometrio è, insieme alla mammella, un organo ormono-dipendente e un iperestrogenismo può essere causa di disordine proliferativo e quindi di patologie endometriali; l'iperestrogenismo a rischio è quello continuato nel tempo, non assoluto come quantità.
Inducono iperestrogenismo il menarca precoce, la menopausa tardiva, l’obesità (nel tessuto adiposo c'è conversione testosterone in estrogeni), l’ipertensione e il diabete; fattori protettivi sono invece la gravidanza (durante la quale sono elevati i livelli di progestinici e bassi quelli estrogenici) e l’allattamento (in cui un aumento di prolattina blocca l’asse ipotalamo-ipofisario).

Iperplasia endometriale

• semplice: ispessimento endometriale con aumento della frazione stromale e di quella ghiandolare (iperplasia ghiandolo-cistica con papille proliferative anche a doppio strato; rapporto ghiandole/stroma>1/1)
• complessa: evidente sovraffollamento ghiandolare senza aumento stromale (rapporto ghiandole/stroma>3/1).

Entrambe le forme possono presentarsi con o senza atipia cellulare, la quale correla con la trasformazione cancerosa (30% nei casi con iperplasia complessa con atipie).
Patogenesi: dovuta a squilibri ormonali (iperestrogenismo assoluto o relativo); più frequente in perimenopausa, si può manifestare anche nelle donne più giovani a seguito di cicli anovulatori, insufficienza luteinica o terapie estrogeniche.
Clinica: sanguinamento uterino anomalo regolare od irregolare.
Diagnosi: sospettata con eco trans vaginale, si conferma tramite prelievo istologico con cannula di Novack durante isteroscopia, o con curettage in corso di raschiamento.
Trattamento: se sicuramente benigne si usano progestinici o estro progestinici, se atipiche può essere necessaria l’isterectomia, valutando anche età e desiderio di prole della donna.

Polipi endometriali
Neoformazioni mucose esofitiche sessili o peduncolate talvolta associate a iperplasia ghiandolare. Possono essere fibrosi, adenomatosi, con iperplasia semplice o complessa.
Compaiono tra 29 e 59 anni, anche se sono più frequenti nell’immediato post-menopausa.
Clinica: silenti, oppure sanguinamento vaginale anomalo. Possono cancerizzare.
Diagnosi: eco trans vaginale seguita da prelievo bioptico.
Trattamento: resezione in isteroscopia.

Leiomiomi (miomi, fibromi e fibromiomi)
Neoformazioni benigne che affliggono circa il 30% delle donne sopra i 30 anni.
Anatomia patologica: sono rotondeggianti, nodulari, bianche o rosa pallido, di dimensioni estremamente variabili; generalmente duri, possono subire processi di imbibizione o degenerazione grassa o mixomatosa che li rendono molli. I margini sono ben definiti e non infiltrano il circostante miometrio, anzi ne sono separati da una pseudo capsula formata dal tessuto sano adiacente compresso dal tumore.

• sottosierosi
• intramurali
• sottomucosi
• grado 0: totale sviluppo endocavitario con peduncolo
• grado 1: componente endocavitaria >50%
• grado 2 componente endocavitaria <50%

Istologia: tessuto muscolare liscio misto a connettivo; contiene un grosso vaso sanguigno. Degenerazione sarcomatosa nello 0,1%.
Patogenesi: neoplasie monoclonali che nel 33% dei casi presentano alterazioni genetiche causali quali t(2;14), del7p o riarrangiamenti a carico di 6q; si tratta di neoplasie ormono-dipendenti che aumentano le loro dimensioni parallelamente ai livelli di estrogeni e progestinici, e in gravidanza possono andare incontro a necrosi centrale.
Clinica: meno metrorragie, dolore pelvico, senso di peso, sterilità, disturbi urinari.
Diagnosi: eco pelvica.
Diagnosi differenziale: malformazioni uterine, utero gravido, tumori maligni, adenomiomi.
Trattamento: le associazioni estro progestiniche possono ridurre l’entità del flusso mestruale, e gli analoghi inattivi del GnRH possono sopprimerlo migliorando l’anemia associata in attesa dell’intervento chirurgico definitivo, che sarà conservativo (embolizzazione dell’arteria uterina o asportazione dei noduli per via laparotomica, laparoscopica o isteroscopia, recidiva 25-35%), o demolitivo (isterectomia). Attualmente è possibile effettuare un’ablazione della lesione tramite ultrasuoni (aumento temperatura fino a 65-85°C) previa centratura in RM.
Leiomiomi e gravidanza: se sottomucosi si comportano come uno IUD; se vicini agli osti tubarici ostacolano l’impianto. Poiché in gravidanza aumentano di volume possono causare IUGR, ostacolo al parto, distacco di placenta e, in caso di necrosi, addome acuto che può causare parto pretermine.

carcinoma dell’endometrio
Epidemiologia: il carcinoma all’endometrio è un carcinoma invasivo, raro sotto i 40 anni, presenta un picco attorno ai 55-65 anni. In Italia si verificano 5000 nuovi casi/anno.
Fattori di rischio: esposizione cronica ad iperestrogenismo non bilanciato da progestinico (obesità, diabete, nulliparità, PCOS), esposizione a farmaci mutageni o irradiazione, precedente adenocarcinoma, mutazioni correlate all’HNPCC (geni hMLH1, hMSH2 e hMSH6).
Lesioni preneoplastiche: in genere è un’iperplasia complessa con atipie per l’istotipo endometrioide (rischio di progressione 30%); l’istotipo atipico non riconosce alcuna lesione preneoplastica specifica.
Clinica: sanguinamento endometriale anomalo; l'emorragia endometriale in menopausa (55 anni circa) può essere patologica o “fisiologica”. È patologica quando si tratta di un disturbo cellulare di tipo proliferativo della mucosa endometriale; è fisiologica o meglio funzionale in una persona obesa, nella quale gli estrogeni prodotti dagli adipociti hanno fatto proliferare l'endometrio. Una sanguinamento uterino in una donna che nei 6 mesi precedenti sia stata amenorroica va comunque indagato.
Diagnosi: per la diagnosi precoce si calcolano i fattori di rischio (non si fa uno screening di massa): in soggetti giovani possono essere indicative mestruazioni molto lunghe, molto irregolari o a metà ciclo (i carcinomi ormono-dipendenti sono più probabili se è più lunga la fase estrogenica). Si considera “rischio calcolato” l’esistenza di una lesione precancerosa, e “rischio non calcolato” l’esistenza di fattori di rischio.
In caso di sanguinamento uterino anomalo si effettua una ecografia transaddominale, o meglio ancora transvaginale, per valutare la rima endometriale che da valori normali di 2 mm può arrivare a 1-2 cm. Si può allora fare un raschiamento a cielo coperto o una biopsia guidata da isteroscopia con una sonda nell'utero dilatato da anidride carbonica. C'è anche un terzo metodo, meno invasivo: si somministra progesterone (MAP test) per 14 giorni: se il danno è funzionale, dopo 14 giorni si ha una mestruazione e al nuovo controllo con ecografia la rima endometriale appare normale dopo la terapia (ciò indica che la causa iperproliferativa erano gli estrogeni).
L'unico vantaggio del raschiamento è che è più veloce; si fa però in anestesia generale, e non vedendo la mucosa c'è il rischio di non prelevare un campione adeguato, specialmente se la precancerosi è localizzata.
L'isteroscopia permette di ottenere campioni mirati con accuratezza del 95%, ma non si effettua in anestesia generale ed è quindi dolorosa.

Adenocarcinoma endometrioide
È il più frequente (85%), è conseguente ad iperstimolazione estrogenica ed è preceduto da iperplasia endometriale con atipie.
Morfologia: può essere polipoide o diffuso; la crescita ghiandolare è più o meno differenziata con ghiandole bordate da epitelio colonnare pluristratificato; nel 2-20% dei casi contiene focolai di metaplasia squamosa.
È un adenocarcinoma e si può presentare in diversi gradi in relazione alla percentuale di componente ghiandolare presente nel tumore; man mano che aumenta il grado la connotazione ghiandolare (con lume) si perde e il tumore diventa solido.

Grado (correla, più che in altri organi, con la diffusione del tumore):

• G1 se è ben differenziato, bassa gravità: ghiandole neoplastiche con atipie, ma ben differenziate.
• G2 differenziato con componente solida;
• G3 se è scarsamente differenziato (tumore solido)

Stadio (classificazione FIGO, UICC e ASCC):

Carcinoma a cellule chiare e carcinoma sieroso papillifero
Mentre l’adenocarcinoma endometrioide ha una storia naturale ben definita (iperplasia à atipie à sanguinamento à tumore), questi ultimi due carcinomi non correlano con l’estrogeno e non sono identificabili fattori di rischio; insorgono in età anziana, attorno ai 60-65 anni.
Sono i due isotipi più aggressivi dal punto di vista biologico; non c’è grado di differenziazione, ovvero si comportano sempre come carcinomi indifferenziati, indipendentemente del grado di anaplasia, e danno presto metastasi.
Morfologia: nel carcinoma a cellule chiare si trovano elementi cellulari epiteliali neoplastici a citoplasma otticamente vuoto con grado nucleare elevato, mentre nel carcinoma sieroso papillifero c’è proliferazione di elementi epiteliali con alto rapporto nucleo/citoplasma: le cellule presentano un grande nucleo. Anche in questo tumore le cellule hanno grado nucleare elevato con cromatina addensata. Tali cellule si uniscono in aggregati pseudopapillari (simili a papille ma senza asse vascolo-stromale); questo carcinoma è molto aggressivo ed è correlato ad uno stadio avanzato con presenza di metastasi. Entrambi hanno una prognosi strettamente legata allo stadio clinico.

Diffusione
Il carcinoma endometriale tende a diffondere per contiguità, interessando prima la cervice, la vagina e le salpingi e poi il miometrio. Cellule tumorali distaccate possono impiantarsi nel peritoneo. La diffusione metastatica è prevalentemente linfatica e secondaria all’invasione miometriale e porta metastasi al parametrio, alle ovaie e ai linfonodi pelvici e retroperitoneali,

Trattamento
Il trattamento primario è chirurgico (isterectomia totale extra fasciale con annessiectomia bilaterale e colectomia del terzo superiore), associato a linfoadenectomia negli stadi superiori al Ib. La radioterapia esclusiva si riserva alle rare pazienti inoperabili; la radioterapia adiuvante è indicata per i tumori che invadono oltre la metà del miometrio o con invasione inferiore negli istotipi aggressivi.
La chemioterapia si associa nelle forme avanzate e/o ad alto rischio di recidiva (es. IIIa); è un polichemioterapia con cisplatino, adriamicina e ciclofosfamide.

Prognosi
Nelle neoplasie limitate al corpo uterino la sopravvivenza a 5aa è del 70-95% in funzione dell’istotipo; lo stadio II ha un 70-80%. Negli stadi seguenti e negli istotipi severi la prognosi è nettamente peggiore.
Il 75% delle recidive compare entro 2 anni, pertanto il follow up in questo periodo è stretto (visita ginecologica con esplorazione retto-vaginale ed ecografia addomino-pelvica ogni 3 mesi il primo anno, poi ogni 4 il secondo e ogni 6 fino al quinto anno).

tumori dell’ovaio

Cisti follicolari e luteiniche
Derivano dalla mancata rottura di un follicolo di Graaf; hanno Ø<2cm e sono ripieni di un liquido sieroso, con parete grigiastra e sottile. Nelle lesioni più piccole le cellule sono evidentemente componenti della granulosa, mentre in quelle più grandi, essendo compresse, sono mal riconoscibili. Le cellule della teca esterna sono spesso prominenti con ampio citoplasma pallido (luteinizzato); se questo aspetto è diffuso (ipertecosi) può esservi iperproduzione di estrogeni.
Le cisti luteiniche appaiono bordate da una rima di cellule della granulosa luteinizzate.

Ovaia policistiche ed ipertecosi stromale
Presenza di numerose cisti follicolari o follicoli cistici; se associata ad oligomenorrea, si parla di sindrome di Stein-Leventhal, con cicli anovulatori, obesità (40%) ed irsutismo (50%).
Le ovaia sono anche il doppio del normale, con colore bianco-grigiastro e numerose cisti visibili alla superficie.
All’istologia la corticale è ispessita e in sede sottocorticale si osservano numerose cisti follicolari con iperplasia della teca interna (ipertecosi). Mancano spesso i corpi lutei.
Si parla invece di ipertecosi stromale in presenza, in donne in post-menopausa, di ovaia anche di 7cm con stroma cellulato contenente nidi di cellule luteinizzate.

Tumori ovarici
Hanno incidenza inferiore solo al tumore della cervice e dell’endometrio; negli USA rappresentano il 6% dei tumori del sesso femminile, ma, poiché vengono spesso diagnosticati in fase avanzata, rappresentano circa il 50% delle morti per cancro. L’80% è benigno, con insorgenza in età giovanile (20-45aa), mentre i tumori maligni sono più frequenti dopo la menopausa.
I fattori di rischio sono la nulliparità e la famigliarità (correlazione con BRCA1 e 2), mentre sembrano essere protettivi i contraccettivi ormonali.

1. Tumori dell’epitelio celomatico di superficie
80-90% dei tumori ovarici.
Fattori di rischio: età, esposizione a estrogeni, famigliarità (correlazione con BRCA1 e 2), precedente irradiazione, obesità. I contraccettivi ormonali sembrano essere protettivi.
Clinica: è analoga per tutti, essendo caratterizzato da sintomatologia “da compressione” solo in caso di lesioni di dimensioni cospicue: si avranno dolore addominale, senso di peso, sintomi gastrointestinali e minzione frequente. Se il carcinoma si estende oltre la capsula ovarica, si avrà ascite.
La disseminazione peritoneale forma caratteristicamente noduletti superficiali di meno di 0,5cm, mentre le metastasi a distanza colpiscono perlopiù fegato, polmoni, tratto GI e ovaio controlaterale.
Ultimamente sta emergendo per la diagnosi precoce la glicoproteina CA-125, presente nell’80% delle pz. a) e c).
Terapia:

• intervento chirurgico primario: nelle pazienti in stadio Ia si può eseguire un trattamento conservativo (annessiectomia monolaterale), in tutti gli altri casi si procederà ad un trattamento radicale tramite isterectomia totale con annessiectomia bilaterale, appendicectomia, omentectomia, linfoadenectomia pelvica e lombo aortica completa associate a raccolta del liquido di washing peritoneale. L’intervento può poi essere di citoriduzione (si asporta quel che si può nelle pz in stadio avanzato per facilitare la chemiotp), palliativo nei casi di occlusione intestinale o congelamento pelvico o infine può essere una laparoscopia esplorativa di second look dopo trattamento chemiotp.
• terapia postoperatoria adiuvante: polichemioterapia con cisplatino e paclitaxel (6-8 cicli), eventualmente anche per somministrazione intraperitoneale. Nei casi di neoplasie di grandi dimensioni non aggredibili chirurgicamente si utilizza la chemiotp neo-adiuvante.
• follow-up: valutazione di CA125, CEA associati ad ecografia ogni 3 mesi per 2 anni.

Prognosi: la sopravvivenza globale a 5aa è del 39% (confinati all’ovaio: 90%, stadi avanzati: 0-5%). I tumori a cellule chiare e gli indifferenziati hanno prognosi peggiore.

a. Tumori sierosi: neoplasie comuni, cistiche, di dimensioni fino ai 15 cm, bordate di epitelio colonnare alto fatto di cellule cigliate; all’interno contengono un liquido sieroso. Nel 75% sono benigni (20% bilaterali) o borderline (30% bilaterali), maligni nel 25% (40% bilaterali): quest’ultima eventualità rappresenta il 50% dei tumori ovarici maligni. Possono insorgere anche primitivamente nel peritoneo.
Sopravvivenza a 5aa senza diffusione: borderline 81% e maligni 70%; con diffusione 90% e 25%. Possono recidivare anche dopo molti anni.
Morfologia: cisti a parete fibrosa con Ø 10-40cm; nei benigni la parete cistica è sottile e liscia, con piccole proiezioni papillifere che aumentano andando verso la malignità. Istologicamente i tumori benigni sono formati da epitelio colonnare ciliato, che andando verso la malignità diviene di architettura più complessa con stratificazione dell’epitelio. I tumori francamente maligni (cistoadenocarcinomi) mostrano evidenti atipie con scomparsa dello stroma.

b. Tumori mucinosi: lievemente meno comuni (8-10% dei tumori ovarici). Nell’80% sono benigni o borderline (bilaterali nel 5%), maligni nel 15% (bilaterali nel 20%): i cistoadenocarcinomi mucinosi rappresentano solo il 15% dei tumori ovarici maligni.
Sopravvivenza a 10aa senza diffusione: borderline 95% e maligni 90%; con diffusione 66%.
Associata a questi tumori è la pseudomixoma peritoneii, causata dalla disseminazione di materiale mucinoso sulla superficie peritoneale, con formazione di estese aderenze fino al blocco intestinale e alla morte.
La sopravvivenza delle forme confinate all’ovaio è del 50% a 5aa.
Morfologia: cisti di dimensioni variabili bordate da epitelio alto colonnare non ciliato, contenente mucina; nei borderline si formano papille e ghiandole complesse, mentre i maligni presentano aree di crescita solida con stratificazione, ed assomigliano al carcinoma del colon. La determinazione dell’invasione stromale può essere complessa, in quanto sia i borderline che i maligni sono composti di ghiandole complesse.

c. Tumori endometrioidi: 20% dei tumori ovarici, sono perlopiù maligni. Nel 15-30% dei casi sono associati a tumore endometriale, che però non è causa del tumore ovarico, bensì di contemporanea insorgenza.
Sopravvivenza a 5aa 40-50%.
Morfologia: sono formati da ghiandole tubulari analoghe a quelle dell’endometrio, benigne o maligne; sono in parte cistici ed in parte solidi.

d. Tumori a cellule chiare: 5-10% dei tumori ovarici, è un tumore molto aggressivo che nel 25% dei casi insorge nel contesto di una cisti endometriosica. Può associarsi a ipercalcemia ed iperpiressia; metastatizza per via ematica, linfatica e peritoneale.
Morfologia: grandi cellule ricche di glicogeno.

e. Tumore di Brenner: rara forma di adenofibroma, perlopiù benigno.
Morfologia: la componente epiteliale è formata da nidi di cellule transizionali analoghe a quelle vescicali, che raramente contengono formazioni cistiche simil-sierose o mucinose; quella stromale è simile allo stroma ovarico normale, potendo produrre estrogeni.
Sono monolaterali nel 90% e possono andare da 1cm a 20-30.

2. Tumori a cellule germinali
Costituiscono dal 15 al 20% dei tumori ovarici, e sono in gran parte teratomi cistici maturi; i restanti, soprattutto giovanili, sono altamente maligni.

a. Teratomi maturi: sono conosciuti anche come cisti dermoidi, sono sempre benigni e derivano dalla trasformazione entodermica della cellula germinale.
Morfologia: bilaterali nel 10-15%; sono cisti uniloculari contenenti peli e materiale sebaceo. Alla sezione la parete appare composta da un’epidermide opaca bianco-grigiastra da cui si dipartono i peli; nello spessore possono esservi abbozzi dentari, ghiandole sebacee, depositi calcifici o, più raramente, altri tessuti quali tiroide, osso, cartilagine.
Il cariotipo è sempre 46XX.

b. Teratomi monodermici:

• struma ovarii: fatto di solo tessuto tiroideo, può dare ipertiroidismo
• carcinoide: deriva da una componente intestinale teratomatosa; se funzionante (cosa probabile se è >7cm) può dar luogo all’omonima sindrome.

c. Teratomi immaturi: insorgono prevalentemente in adolescenti prepuberi e giovani donne.
Morfologia: sono voluminose masse solide che alla sezione mostrano aree di necrosi, emorragia, peli, cartilagine ed osso. Sono composti dalla controparte embrionale delle cellule del teratoma maturo; per valutarne la potenzialità di diffusione si valuta la proporzione di neuroepitelio immaturo rispetto al resto.

d. Disgerminoma: controparte femminile del seminoma, sono rari (2%) ma rappresentano la metà dei tumori germinali maligni: tutti hanno potenzialità maligna, ma solo un terzo la estrinseca . Insorgono nel 75% dei casi nella 2°-3° decade; in alcuni casi, producendo alti livelli di HGC, può essere diagnosticato presto. In caso di non-superamento della capsula guariscono con la semplice salpingo-ovariectomia nel 96%.
Morfologia: unilaterali nel 90%. Appaiono come tumori solidi, al taglio sono molli e grigio-giallastri. Le cellule sono ampie, vescicolose con abbondante citoplasma chiaro e nuclei regolari e centrali; raggruppate in nidi o cordoni, sono immerse in uno stroma fibroso infiltrato di linfociti.

e. Tumore del seno endodermico (sacco vitellino): si pensa derivi da un carcinoma embrionario per differenziazione verso il sacco vitellino; come quest’ultimo produce AFP.
Colpisce le bambine e le giovani donne rendendosi manifesto con dolore addominale a rapido accrescimento. È molto aggressivo.
Morfologia: patognomonici i corpi di Schiller-Duval, formati da un vaso circondato da cellule germinali e immerso in uno spazio bordato da cellule germinali. Sono presenti globuli ialini AFP+.

f. Coriocarcinoma: più frequentemente di origine placentare, l’origine dalle cellule germinali può essere dichiarata solo se insorge in bambine prepuberi o donne vergini.

3. Tumori dello stroma e dei cordoni
Per l’origine embrionale comune dello stroma gonadico, tali tumori possono assumere l’aspetto di cellule del Leydig, del Sertoli, della teca o della granulosa, con effetti femminilizzanti o mascolinizzanti.

a. Tumori a cellule della granulosa-teca: 5% dei tumori ovarici. Hanno la possibilità di produrre grandi quantità di estrogeni con il relativo rischio di carcinoma dell’endometrio (10-15% delle pz), cisti mammarie e sviluppo precoce nelle bambine; la percentuale maligna varia dal 5 al 15% ed è prevalente nei tumori con alta componente granulosa.
Morfologia: di solito unilaterali, se producono ormoni hanno colore giallastro ed elevato contenuto lipidico; i tecomi puri sono invece solidi con consistenza elastica. Le cellule della granulosa sono cuboidali e disposte a cordoni oppure in strutture simil-ghiandolari, contengono materiale eosinofilo; le cellule tecali hanno il citoplasma ampio e vacuolizzato delle cellule luteinizzate e si aggregano in fasci.

b. Tecomi - fibromi:
4% dei tumori ovarici, sono composti di cellule fibroblastiche (fibromi, che prevalgono nella maggior parte dei casi) o ampie cellule fusate luteinizzate (tecomi). Possono associarsi ad ascite e/o idrotorace, prevalentemente a dx.
Morfologia: 90% unilaterali, appaiono come noduli duro elastici, rivestiti da sierosa e grigiastri. La parte tecale è evidenziabile con colorazione per i grassi.

c. Tumori a cellule Sertoli-Leydig: causano comunemente mascolinizzazione o almeno defemminilizzazione, con modifiche del timbro della voce, irsutismo, atrofia mammaria ed ipertrofia clitoridea. Hanno un picco tra i 20 e i 30 anni.
Morfologia: al taglio bruno-dorati, se ben differenziati sono composti da tubuli e strutture simil-ghiandolari formate dalle cellule Sertoli e Leydig immerse in stroma fibroso.

Processo tumorale della vagina e della vulva

Neoplasia vulvare intraepiteliale (VIN) e carcinoma
Epidemiologia: i carcinomi vulvari sono il 3% dei tumori genitali femminili; i 2/3 delle pz. hanno oltre 60aa. Nell’85% dei casi si tratta di carcinomi squamocellulari, e nel restante si tratta di carcinomi basaloidi, melanomi o adenocarcinomi. Il carcinoma squamocellulare è frequentemente correlato all’infezione da HPV ad alto rischio (15-20%).
Lesione precancerosa: è frequentemente preceduto da VIN, caratterizzata da atipie nucleari ed aumentato indice mitotico e classificata in VIN1à3 a seconda del grado di displasia; le lesioni precancerose si manifestano di solito come placche vulvari biancastre, sono di frequente multicentriche e/o associate ad un altro carcinoma in vagina o cervice. I carcinomi non-HPV sono associati alle distrofie quali il lichen scleroso o l’iperplasia.
Morfologia: le leucoplachie possono accrescersi in modo esofitico o ulcerare; nei casi HPV-associati l’accrescimento è più di frequente coesivo. Le VIN possono avere grado basso, moderato o alto. Le neoplasie su lichen hanno di solito accrescimento invasivo con evidente cheratinizzazione. Le metastasi sono più di frequente ai linfonodi inguinali, pelvici o iliaci, mentre quelle ematogene raggiungono polmone, fegato e altri organi.
Clinica: prurito, bruciore, senso di fastidio.
Diagnosi: biopsia a tutto spessore.
Terapia: follow up nel caso di VIN limitata in donne giovani, altrimenti vulvectomia totale o radicale, eventualmente associata ad eviscerazione (asportazione di vescica e/o retto) in caso di estensione agli organi vicini; i casi inoperabili e quelli ad alto rischio si giovano di chemiotp o radiotp.
Prognosi: le lesioni <2cm hanno sopravvivenza a 5aa 60-80% (trattamento con vulvectomia e linfadenectomia), ma se c’è interessamento linfonodale la percentuale scende a meno del 10%.

 

Neoplasia intraepiteliale vaginale (VAIN) e carcinoma
Le lesioni vaginali sono molto rare, sia primitive che derivanti da strutture adiacenti: nella maggior parte dei casi le lesioni vulvari si estendono direttamente alla cervice senza interessare la vagina. Il carcinoma ha incidenza 0,6:100.000, rappresentando l’1% dei tumori genitali.
È caratteristico dell’età avanzata e all’infezione da HPV.
Morfologia: l’istotipo più frequente è il carcinoma squamoso, e si sviluppa di solito nella parete posteriore della vagina, terzo superiore. Si manifesta all’inizio con un ispessimento che si estende. Può manifestarsi con perdite ematiche o leucorrea, ma in alcuni casi può decorrere silente fino alla formazione di fistole vescicali o rettali.

MALATTIA TROFOBLASTICA GESTAZIONALE

Con questo termine si comprende uno spettro di patologie, di natura sia benigna che maligna, che originano dalla proliferazione aberrante di tessuti placentari – il trofoblasto.
Le malattie trofoblastiche benigne comprendono la mola vescicolare completa e parziale, le maligne si riferiscono alla mola invasiva, il coriocarcinoma e il tumore del sito placentare.

Mola vescicolare

Iperplasia del trofoblasto con capacità di evoluzione in senso maligno.

Incide nel 1/1600 gravidanze circa e l'eziologia principale è l'eccesso del patrimonio genetico di origine paterna.

L'iperplasia del trofoblasto si traduce in degenerazione vescicolare del tessuto placentare.

• Nella mola completa la vescicolizzazione interessa l'intera placenta e manca l'embrione e la camera gestazionale (manca la cavità amniotica). Essa contiene soltanto materiale genetico di origine paterna e questo riflette la sua origine da una fusione di uno spermatozoo con un ovocita privo di nucleo (uovo vuoto). Pertanto lo zigote che dà origine alla mola completa è formato da 2 set aploidi (entrambi paterni) di cromosomi.
• Nella mola parziale la placenta è interessata in modo non uniforme ed è presente l'embrione o la camera gestazionale (anche se vuota). Deriva dalla fusione di un ovocita normale con 2 spermatozoi con il risultato di un corredo genico triploide (69 cromosomi). Questa triploidia non si osserva solo in casi eccezionali di mola parziale che hanno eziologia differente.

Clinica: nella mola completa la metrorragia è il primo sintomo, accompagnato da segni della crescita trofoblastica:

• Utero di dimensioni aumentate rispetto all'età gestazionale. È caratteristica la crescita uterina "a scatti" con incrementi di dimensioni superiori al previsto.
• Elevati livelli di hCG: spesso il dosaggio è fuori scala per il laboratorio
• Cisti ovariche: cisti luteiniche da iperstimolazione secondarie all'ipersecrezione di hCG (la gonadotropina corionica infatti stimola la secrezione estroprogestinica)
• Ipertiroidismo per l’azione della b-HCG

Altra manifestazione possibile è la pre-eclampsia: quella tipica compare solitamente dopo la 20° settimana; un’insorgenza più precoce deve far sospettare una mola vescicolare.

La clinica della mola parziale è sostenuta dagli stessi principi fisiopatologici, ma in più del 90% dei casi la diagnosi di mola parziale è posta dopo indagini istologiche di aborto nel 1° trimestre. Pertanto il più delle volte è un riscontro accidentale. In una piccola percentuale dei casi la mola parziale produce un quadro clinico simile a quello della mola completa: aumento volumetrico dell'utero (all'ecografia si apprezzano le lesioni cistiche), segni e sintomi di crescita trofoblastica (cisti ovariche, aumentata crescita uterina eccetera).

Terapia: la terapia della mola consiste nella sua asportazione mediante isterosuzione e curettage. La procedura deve giungere all'asportazione completa senza lasciare residui tissutali trofoblastici. Questi persistono nel 20% di mole complete e nel 5% di quelle incomplete indicando una patologia più aggressiva. Pertanto dopo l'isterosuzione e curettage sono indicate indagini che escludano la persistenza di tessuto trofoblastico che induce a pensare a mola invasiva o coriocarcinoma:

• Ricerca metastasi: ecografia epatica, Rx torace
• Controlli seriati dei livelli di β-hCG fino alla negativizzazione
• Contraccezione nei primi mesi dopo la negativizzazione della β-hCG

Malattia trofoblastica persistente
Comprende la mola invasiva e il coriocarcinoma.

Mola invasiva: è una proliferazione del trofoblasto che invade localmente il tessuto uterino ma non dà metastasi. Clinicamente è un tessuto placentare che permane dopo un'accurata isterosuzione e curettage.

Coriocarcinoma: questa entità di malattia trofoblastica gestazionale è una neoplasia maligna ad elevato potenziale metastatico. Nella maggioranza dei casi deriva da una trasformazione di una mola vescicolare ma in casi rari può seguire a gravidanze normali e parto, ad aborti e a gravidanze extrauterine per cui esiste la possibilità di sviluppo del coriocarcinoma a partire da una placenta normale.

Terapia: pazienti con malattia trofoblastica persistente vanno indirizzate ad un centro specializzato. Casi a basso rischio sono trattati con il metotrexate con risultati eccellenti, in casi ad alto rischio di coriocarcinoma il trattamento chemioterapico si avvale di più farmaci (polichemioterapia) ed integra un'eventuale isterectomia.

Tumore del sito placentare: rara neoplasia trofoblastica che insorge dopo una gravidanza a termine o un aborto (raramente dopo una mola). È un tumore poco aggressivo che raramente metastatizza, ma è poco responsivo alla chemioterapia.
Terapia: isterectomia nei casi non metastatici

 

 

 

 

 

Ginecologia e ostetricia

 

Parte 2 Ostetricia

 

L'EMBRIONE E GLI ANNESSI FETALI

Dalla fecondazione all’impianto
La fecondazione avviene più facilmente a metà del ciclo della donna (attorno alla 14° giornata) in relazione all'ovulazione. La fecondazione, di solito, ha luogo nel terzo distale della tuba uterina formando lo zigote il quale migra verso l'utero con l'aiuto delle cilia tubariche. Lo zigote si divide nel suo percorso fino a formare la morula (dopo 3 giorni).

 

 

Dopo altri 2-3 giorni trascorsi in cavità uterina il prodotto di concepimento si trasforma in blastocisti – si forma una cavità all'interno che conferisce la forma di anello con castone: le cellule periferiche daranno origine agli annessi embrionali e alla placenta mentre la massa interna formerà i tessuti del feto. La blastocisti aderisce alla parete interna dell'utero dopo 6 giorni circa dal concepimento (al 20° giorno del ciclo circa) e inizia il processo dell'impianto.

L'impianto
Il processo dell'impianto riconosce 3 fasi:

• Adesione della blastocisti: l'adesione all'endometrio è facilitata dalle interazioni tra i microvilli della blastocisti e i pinopodi endometriali.
• Adesione stabile all'endometrio.
• Invasione della blastocisti nell'endometrio.

L'endometrio accoglie il prodotto del concepimento con la trasformazione deciduale che accentua le caratteristiche secretive delle cellule in modo da facilitare l'annidamento.
Le cellule periferiche della blastocisti (trofoblasto) formano due strati: lo strato esterno, sinciziotrofoblasto, che è deputato all'invasione dell'endometrio, e lo strato interno, citotrofoblasto, che è il precursore della placenta.
Con l'invasione il sinciziotrofoblasto prende contatto con la circolazione materna e i prodotti dell'attività endocrina del trofoblasto (sopratutto la ß-hCG) possono essere rilevati nel sangue materno (dopo il 20o giorno del ciclo). La gonadotropina corionica umana (hCG) è un peptide a due subunità; i dosaggi laboratoristici si basano sulla subunità ß.
L'impianto si completa una volta che la blastocisti è ricoperta dall'endometrio.
Durante questo processo nella massa cellulare interna si viene a formare una cavità destinata a trasformarsi nella cavità amniotica aumentando di dimensioni a scapito della cavità originaria della blastocisti (cavità corionica).

 

 

Sviluppo di villi e placenta
Il trofoblasto si approfondisce nell'endometrio mediante protuberanze digitiformi che daranno origine ai villi – unità funzionali della placenta. Lo sviluppo completo dei villi (cioè fino al villo terziario) si completa nel 1°  trimestre. Il villo primario consiste nelle protuberanze digitiformi del trofoblasto. Quando nella propaggine penetra il mesoderma extraembrionale il villo è definito secondario. Per lo sviluppo del villo terziario è necessaria la penetrazione nel villo di un asse vascolare.
Lo sviluppo dei villi procede solo in una parte della placenta mentre nel resto della superficie i villi regrediscono e lasciano spazio ad una semplice membrana (corionica). La porzione di placenta dotata di villi viene detta chorion frondosum. Con lo sviluppo della cavità amniotica la sua membrana viene a contatto con la membrana coriale formando i due foglietti delle membrane fetali.

L’endometrio coinvolto nell'annidamento si trasforma in decidua capsulare mentre il resto del rivestimento uterino forma la decidua parietale (non interessata dalla placenta).

Funzioni della placenta
La placenta svolge molte funzioni fondamentali che possono essere schematizzate in:

• Funzione respiratoria: la placenta esplica le funzioni di scambi gassosi del polmone permettendo l'apporto di ossigeno al feto e la rimozione di anidride carbonica. Questi scambi avvengono nella camera intervillosa – lacuna di sangue materno a contatto con i villi coriali (i quali separano le due circolazioni). Negli scambi partecipano anche le sostanze di scarto percui la placenta sostituisce anche la funzione emuntoria renale. Tanto è vero che la gravidanza può essere portata a termine anche in presenza di agenesia renale del feto.
• Funzione nutrizionale: apporto di sostanze nutritive e rimozione di prodotti del catabolismo.
• Funzione protettiva: la membrana corionica svolge una funzione protettiva sul feto in quanto fa parte delle membrane fetali.
• Funzione endocrina: importante ruolo di secrezione ormonale che mantiene la gravidanza (hCG, hPL, steroidi estrogeni e progestinici).

La placenta pertanto ci può fornire importanti informazioni cliniche quali il dosaggio degli ormoni prodotti a livello placentare, ricerca di markers proteici di aneuploidie, ricerca e tipizzazione di DNA e RNA placentare nel sangue materno (derivano dallo sfaldamento cellulare dalla placenta), e, in fine, il prelievo di villi coriali per valutazione istocitologica.
La circolazione feto-placentare
Il sangue fetale si arricchisce di ossigeno e di sostanze nutritizie nei villi coriali e da questi confluisce nella vena ombelicale del cordone omonimo. Una volta entrata in cavità addominale la vena ombelicale si dirige verso il fegato e viene deviata direttamente in vena cava inferiore tramite il dotto venoso di Aranzio. Dalla cava inferiore giunge all'atrio destro dal quale la maggior parte passa direttamente all'atrio sinistro grazie al forame ovale. Dall'atrio sinistro il sangue ossigenato passa in circolo arterioso sistemico. Una quota del sangue ossigenato giunta in atrio destro passa nel ventricolo destro e da questo in arteria polmonare dalla quale raggiunge in massima parte l'aorta per mezzo del dotto arterioso di Botallo.

Dalla circolazione sistemica arrivano al cordone ombelicale le due arterie omonime, rami dell'arteria iliaca interna. Da questi vasi arteriosi dipartono diramazioni placentari che si dirigono ai villi per effettuare gli scambi gassosi e metabolici.

Lo sviluppo fetale
Si ricordi che il calendario gestazionale basato sulla data dell’ultima mestruazione è circa 14 giorni più avanti rispetto a quello basato sul concepimento; poiché l’ultima mestruazione è l’evento più facilmente riconoscibile, si usa in genere quello.

Il periodo morfogenetico dell'organogenesi si completa quasi del tutto verso l'8°-10° settimana con il completo sviluppo della maggior parte degli organi. Questo fatto implica che le prime 8-10 settimane di gestazione sono il periodo di maggior rischio per anomalie morfogenetiche del feto ed è un periodo in cui la madre può essere inconsapevole della gravidanza.

Modificazioni materne in gravidanza

La diagnosi di gravidanza
Il primo sintomo della gravidanza, invariabilmente presente e ben noto a tutti, è l'assenza della mestruazione cioè l'amenorrea. Si può senz'altro affermare che la causa più frequente di amenorrea nella giovane donna sia proprio la gravidanza.
Altri tipici sintomi di accompagnamento che si trovano all'inizio di una gravidanza normale, peraltro in entità variabile da donna a donna, sono la nausea, il vomito, una certa tensione delle mammelle e un'aumentata frequenza ad urinare.
Le donne abituate a misurare la temperatura basale potranno rilevare una tipica persistenza della elevazione di detta temperatura oltre le consuete due settimane, rispetto alla prima fase del ciclo nel quale si è avuto il concepimento.
La visita ginecologica all'inizio della gravidanza può fornire esclusivamente dei segni di probabilità che, tra l'altro, non sono sovrapponibili e riscontrabili in tutte le pazienti. Essi sono costituiti dalle modificazioni di volume, forma e consistenza del collo e del corpo dell'utero.
I test biochimici si basano sulla rilevazione della gonadotropina corionica (HCG), prodotta dalla placenta fin dall'impianto nell'utero.
La gonadotropina corionica (HCG) può essere dosata nelle urine o nel sangue della gestante usando dei reagenti particolari. I kit "casalinghi", venduti in farmacia per eseguire il test di gravidanza sulle urine, sono già sufficientemente sensibili, seguendo accuratamente le modalità d'uso, quando una donna si accorge della mancanza mestruale. Addirittura sarebbero già sufficientemente sensibili anche diversi giorni prima della mestruazione attesa. I test di laboratorio, eseguiti sul sangue materno, ancora più sensibili, sono da riservare a particolari casi clinici (diagnosi differenziale tra aborto interno e ritardo del concepimento, sospetto di gravidanza extrauterina) che verranno indicati dallo specialista.
L'ecografia consente di confermare con certezza la gravidanza osservando l'anatomia delle varie fasi dello sviluppo embrionale. La diagnosi ecografica di gravidanza può essere posta solo in un momento successivo a quello in cui risultano positivi i test biochimici, ma, a differenza di questi ultimi, ha il vantaggio di localizzare anatomicamente la gravidanza stessa (escludendo la gravidanza extrauterina), porta a riconoscere una gemellarità, consente di datare la gravidanza in modo preciso.

L’organismo materno va incontro a profonde modificazioni nel corso della gravidanza; gli adattamenti sono locali, legati allo sviluppo dell’utero, di altri apparati e di natura metabolica ma vi sono anche adattamenti a distanza, in larga misura determinati dalla produzione di sostanze (progesterone, HPL) da parte della placenta.

Incremento ponderale
È variabile, mediamente 10 Kg, e dipende dal preso pre-gravidico: è maggiore nelle donne sottopeso, minore nelle donne sovrappeso.
L’aumento di peso ha anche un rapporto con l’esito della gravidanza, con aumento degli esiti sfavorevoli sia per incrementi troppo piccoli che troppo grandi.
È necessario sottolineare alla gravida che non deve “mangiare per due”, perché le energie richieste dalla gravidanza sono fisiologicamente compensate più da una diminuzione delle attività fisiche che da un aumento della assunzione di calorie.
Un eccessivo aumento ponderale in gravidanza è un importante fattore di rischio per l’obesità.

Modificazioni dell’apparato genitale

• Aumento di volume dell’utero: l’aumento è lineare dal secondo mese all’ottavo (linee arancioni), mentre al nono mese si assiste ad un abbassamento del corpo dell’utero
• Rammollimento della cervice
• Proliferazione delle ghiandole endocervicali

Modificazioni del volume e della composizione ematica

• Aumento volemia
• Aumento del volume plasmatico
• Aumento della massa eritrocita ria
• Diminuzione osmolarità: aumenta più il plasma dei globuli rossi e di conseguenza diminuisce la concentrazione (e l’osmolarità)
• Aumento leucociti
• Aumento VES
• Aumento lipidi circolanti
• Diminuzione della glicemia

	Ematocrito (%)
Prima	39,8
20 settimane	35,8
30 settimane	34,0
34 settimane	33,5
40 settimane	35,8

L’aumento di volume circolante garantisce la portata supplementare  alla placenta e al feto (500-600 ml/minuto nel terzo trimestre) e bilancia la perdita ematica al momento del parto (mediamente 500 ml). L’aumento differenziato di plasma/massa eritrocitaria favorisce il microcircolo, riduce l’impegno cardiovascolare: esiste infatti un rapporto tra ematocrito e riuscita della gravidanza. Normalmente, l’ematocrito si riduce con il procedere della gravidanza raggiungendo il nadir alla fine del secondo trimestre. Molte patologie ostetriche (pre-eclampsia, insufficienza placentare) sono associate ad emoconcentrazione.
Emodiluizione e modificazioni metaboliche determinano profonde modificazioni di numerosi parametri ematobiochimici; le caratteristiche più tipiche sono diminuzione di ematocrito e concentrazione emoglobina, aumento di colesterolemia e trigliceridemia.

Modificazioni dell’apparato cardiovascolare

• Modificazione della posizione del cuore per elevazione del diaframma
• Aumento di volume del cuore (circa 75 ml)
• Deviazione asse elettrico (verso sinistra 15-28 gradi)
• Aumento della frequenza cardiaca e della gettata cardiaca
• Riduzione della pressione arteriosa (sviluppo del circolo placentare)

In più l’utero gravido esercita in posizione supina una compressione sulla vena cava, con riduzione del precarico, del postcarico e di conseguenza ipotensione e lipotimie.
In gravidanza l’80% delle donne presenta edemi declivi improntabili per la ritenzione idrosalina e la diminuzione dell’osmolarità.
Vi è un aumento del numero e del calibro delle varici con congestione dei genitali interni.

Modificazioni dell’apparato urinario

• Dilatazione ureterale più marcata a destra, dovuta ad atonia e fattori compressivi da parte dell’utero gravido. In più c’è distensione dell’uretere dovuta al progesterone.
• Aumento della filtrazione glomerulare con diminuzione di creatinina, urea e acido urico
• Glicosuria
• Ritenzione di sodio/idrica

Aumentano le infezioni delle vie urinarie, e le infezioni delle basse vie (cistiti) sono spesso complicate da infezioni delle alte vie (cistopieliti/pielonefriti) che si associano ad un rischio molto aumentato di parto prematuro. In gravidanza, l’esame urine va controllato ogni mese; in caso di dubbio urinocoltura.

Modificazioni dell’apparato digerente

• Frequenti disturbi digestivi
• Nausea/vomito (iperemesi gravidica)
• Scialorrea
• Pirosi (rilasciamento del cardias con reflusso gastro-esofageo)
• Motilità intestinale diminuita con stipsi

Modificazioni dell’apparato scheletrico
L’aumento del peso concentrato in posizione addominale provoca uno stress sulla colonna lombare e frequenti algie. Aumenta la lordosi.

L’assistenza prenatale

La gravidanza viene seguita dal punto di vista medico in maniera diversa a seconda della presenza o assenza di fattori di rischio noti.

In caso vi siano fattori di rischio, è necessario valutare se si tratta di fattori di rischio attuale, ovvero in grado di determinare problemi alla gravidanza in atto. Se sì, il controllo clinico laboratoristico sarà personalizzato.

Controllo della gravidanza normale
Controllo clinico: la prima visita deve essere effettuata entro la 12° settimana; a seguire si effettuano controlli mensili. Il controllo deve includere un colloquio, la valutazione degli esami ematici ed un esame obiettivo completo includente anche peso e pressione.

< 3^mese	16-18	19-23	24-27	28-32	33-37	38-40
Emocromo completo Glicemia GOT-GPT Esame completo urine Rubeo-test, Toxo-test, TPHA, HIV Gruppo sanguigno, fattore RH e test di Coombs Ecografia	Esame completo urine	Esame completo  urine           Ecografia	Glicemia     Esame completo  urine	Emocromo completo     Esame completo urine           Ecografia	Emocromo completo     Esame completo  urine   HbsAg HCV	Esame completo  urine

 

Ecografia del 1° trimestre

• Diagnosi di gravidanza in evoluzione (rilievo del battito cardiaco fetale, BCF)
• Diagnosi di gemellarità
• Diagnosi di gravidanza extrauterina
• Determinazione dell’età gestazionale (misura della lunghezza vertice-sacro fetale , LVS)
• Rilievo di eventuali patologie utero-annessiali

La novità di maggiore interesse nel campo dello screening ecografico delle anomalie cromosomiche è stato dall’osservazione che la maggior parte dei feti affetti da aneuploidie ed in particolare da trisomia 21, e solo una minima parte dei feti con cariotipo normale presentano tra 10 e 14 settimane di gestazione un incremento transitorio del liquido contenuto all’interno dei tessuti molli retronucali. Tale accumulo di fluido viene evidenziato ecograficamente come una piccola area translucente presente nella porzione posteriore del collo fetale. La patogenesi di tale fenomeno appare a tutt’oggi sconosciuta, anche se sono state formulate diverse ipotesi che sembrano coinvolgere in modo particolare il sistema cardiovascolare fetale. Tale reperto viene più comunemente definito nuchal translucency, che potrebbe essere tradotto in italiano come translucenza nucale.
Fino a 14 settimane si parla di translucenza, dopo di plica nucale. L’aspetto ecografico della translucenza è meno ecogeno, probabile contenuto fluido mentre nella plica è più opaco, imbibizione del connettivo. La scansione utilizzata per la translucenza è quella sagittale, per la plica è quella trasversale a livello del DTC.

Ecografia del 2° trimestre (morfologica)

• Diagnosi di anomalie fetali
• Determinazione dell’età gestazionale (misurazione del diametro bi parietale, DBP, e del femore fetale)
• Localizzazione della placenta
• Valutazione della quantità di liquido amniotico
• Velocimetria doppler delle arterie uterine: nelle gravidanze normali si evidenzia una bassa pulsatilità, mentre nei casi di pre-eclampsia la pulsatilità diventa evidente e si presenta un’incisura all’inizio della diastole

Ecografia del 3° trimestre

• Valutazione della crescita fetale: misurazione della del diametro biparietale (DBP), della circonferenza cranica (CC) e della circonferenza addominale (CA)
• Valutazione della quantità di liquido amniotico
• Localizzazione della placenta
• Presentazione fetale

Dalla 41° settimana

• Monitoraggio del benessere fetale
• Ecografia: valutazione del liquido amniotico (AFI)
• Cardiotocografia

Cardiotocografia
Si tratta di una registrazione in continuo della frequenza cardiaca fetale (FCF) istantanea e delle contrazioni uterine. Si effettua mediante il cardiotocografo che rileva l'attività meccanica o gli impulsi elettrici del cuore fetale ed analizza gli impulsi pressori trasformandoli in elettrici.
La rilevazione degli impulsi può essere:

• esterna sulla parete addominale materna, mediante trasduttori ad ultrasuoni che, in numero di due, vengono fissati con cinture elastiche all'addome materno (cardiotocometria esterna o indiretta).
• interna, mediante elettrodo bipolare a spirale fissato direttamente sullo scalpo fetale, per registrare o la FCF o l'ECG fetale e catetere intrauterino, per registrare la pressione endoamniotica (cardiotocografia interna o diretta).

La prima presenta il vantaggio di una maggior semplicità: tuttavia tale metodica, se fornisce precise valutazioni sulla FCF con la tecnica di registrazione ultrasonica non ne fornisce di altrettanto valide sulla rilevazione della pressione endoamniotica, in quanto non misura la pressione effettiva ma solo la deformazione della parete uterina sotto l'effetto della contrazione.
Anche se nel tracciato cardiotocografico la FCF deve essere strettamente correlata alla determinazione della pressione endoamniotica, prescindendo dalle metodiche di determinazione, verranno per comodità di esposizione successivamente esaminate le caratteristiche della risposta contrattile e della FCF.

Risposta contrattile
La pressione endoamniotica è la risultante della pressione endouterina sviluppata ai vari livelli dell'utero e può essere assunta come indice della tensione media delle sue pareti.
I parametri più significativi della risposta contrattile, che graficamente presenta un andamento ondulatorio  sono i seguenti:

• tono basale, cioè la pressione più bassa registrata nell'intervallo fra due contrazioni: viene espresso in mm di Hg; il tono aumenta con il procedere della dilatazione: il suo valore medio è di 10 mm Hg, tuttavia esso può aumentare fisiologicamente fino a (ma non oltre) 20 mm Hg; questo valore pari alla pressione della camera intervillosa ostacola gli scambi materno-fetali: ciò si verifica frequentemente nelle stimolazioni ossitociche.
• intensità o ampiezza di contrazione, cioè la differenza fra pressione massima all'acme della contrazione e tono basale: viene espressa in mm di Hg; l'ampiezza delle contrazioni aumenta parallelamente al travaglio: i suoi valori medi sono all'inizio del travaglio 25 mm Hg, durante il periodo dilatante da 25 a 40 mm Hg, durante il periodo espulsivo oltre i 40 mm Hg, fino a 60 mm Hg.
• frequenza delle contrazioni, cioè il numero delle contrazioni ogni 10 minuti; la frequenza aumenta durante il travaglio fino al periodo espulsivo: si è visto che ogni donna può avere un comportamento assolutamente individuale, per cui un parto può decorrere normalmente con indici più o meno elevati di irregolarità.
• durata della contrazione.

Si è dimostrato che dopo l'espulsione del feto non esiste una fase di riposo dell'utero: al contrario, l'accorciamento spiccato del segmento superiore, dovuto all'accorciamento delle fibre muscolari, è in grado di favorire il distacco della placenta.
Le principali anomalie della contrattilità rilevabili sono:

• un'accentuazione dell'attività miometriale, che si distingue in ipercinesia (per contrazioni troppo intense, oppure per contrazioni troppo ravvicinate e subentranti) o in ipertonia (per un aumento del tono basale, con ascesa della linea di base e suo mantenimento a livelli superiori alla norma);
• una diminuzione dell'attività miometriale, che si distingue in ipocinesia e in ipotonia.

A queste anomalie si associano frequentemente quadri discinetici per comportamenti disordinati del tono e dell'attività contrattile del miometrio: esse, da un punto di vista eziologico, possono essere distinte in spontanee e iatrogene.

Frequenza cardiaca fetale
La valutazione del tracciato della frequenza cardiaca fetale (FCF). ottenuto tramite la registrazione della frequenza cardiaca istantanea ('beat to beat', cioè battito per battito) mediante un segnale ultrasonico (effetto Doppler = elettrocardiografia indiretta) o elettrico (onda R dell'ECG fetale = elettrocardiografia diretta), si basa sulle seguenti caratteristiche fondamentali:

• la frequenza cardiaca basale, cioè il livello medio della frequenza cardiaca del feto per un determinato periodo di tempo (1 minuto);
• le oscillazioni rapide, cioè le variazioni della FCF di breve durata, di ampiezza diversa a seconda dei casi: l'ampiezza viene misurata dalla distanza massima nel tracciato fra due punte opposte, in un tratto di un minuto; tali variazioni rapide della frequenza esprimono le reazioni del sistema cardio-circolatorio del feto a vari stimoli che agiscono su di esso tramite i centri nervosi cardio-regolatori. A seconda della loro ampiezza definiscono 4 tipi di tracciato:
• tipo 0 o silente, quando l'ampiezza è minore di 5 battiti al minuto: questo tracciato è quasi sempre espressione della comparsa di stimoli abnormi che agiscono su centri regolatori depressi e quindi di danneggiamento asfittico del feto (ritmo piatto di pericolo);
• tipo I od ondulatorio stretto, quando l'ampiezza è compresa tra 5 e 9 battiti al minuto: tale tracciato indica una riduzione della capacità di reazione dei centri regolatori della FCF, per cause simili alle precedenti oppure per periodi di sonno del feto;
• tipo II od ondulatorio, quando l'ampiezza delle oscillazioni è compresa tra 10 e 25 battiti al minuto: è l'aspetto normale della registrazione della FCF
• tipo II od ondulatorio, quando l'ampiezza delle oscillazioni è compresa tra 10 e 25 battiti al minuto: è l'aspetto normale della registrazione della FCF
• tipo III o saltatorio, quando l'ampiezza è superiore ai 25 battiti al minuto: questo tracciato indica la comparsa di stimoli abnormi di natura meccanica o ipossica (spesso partenti dal cordone ombelicale) su centri regolatori della FCF normoreagenti.
• le decelerazioni e le accelerazioni, cioè le variazioni della FCF di durata relativamente lunga e di ampiezza variabile: hanno carattere transitorio, perché la frequenza ritorna dopo la variazione ai valori di partenza, e carattere periodico, in quanto hanno una relazione cronologica riconoscibile con la contrazione uterina. Le accelerazioni non rivestono significato patologico, anzi sono indicative di benessere fetale: sono considerate accelerazioni tutti gli aumenti della FCF, di durata superiore ai 30 secondi e di ampiezza superiore a 15 battiti per minuto, con caratteristiche di rapida elevazione e di altrettanto rapido ritorno alla linea di base. La decelerazione variabile si ritiene espressione di un ostacolo acuto nella circolazione funicolare (giri, procidenza o prolasso, nodi o torsioni, compressioni, brevità, etc.). La decelerazione tardiva è espressione di un aggravamento periodico, nel momento della contrazione uterina, di una situazione di ridotto scambio gassoso riportabile ad un'insufficienza placentare o ad un abnorme ostacolo circolatorio utero-placentare dovuto a contrazioni eccessivamente intense e durature.
• le variazioni prolungate della FCF, cioè la tachicardia e la bradicardia. La tachicardia (vn 120-160 bpm; moderata 160-180 bpm; severa >180 bpm) è indice in genere di una forte inibizione vagale o di forte stimolazione simpatica: essa può dipendere anche da ansietà materna (catecolamine), da ipertermia materna e da uso di farmaci vagolitici; ha un significato sfavorevole quando si associa a decelerazioni. La bradicardia (<70 bpm) è indice di un'estrema stimolazione cardiocircolatoria e spesso di un estremo squilibrio metabolico, per cui negli intervalli delle contrazioni il pur migliorato scambio respiratorio a livello placentare (dovuto alla bradicardia) non riesce ad equilibrare le tensioni di O2 e CO2 del sangue centrale. Talora è collegata con un persistente e grave ostacolo circolatorio funicolare, può dipendere da sindromi ipotensive acute (anestesia epidurale, blocco paracervicale) o da prolungato ipertono uterino (da errato dosaggio di ossitocici): in queste due ultime condizioni il significato prognostico è meno grave, perché reversibile.

 

Sofferenza fetale

Situazione di sofferenza asfittica associata ad acidosi che si manifesta in prossimità del parto, e che può esitare in encefalopatia ipossico-ischemica neonatale.

Le cause più frequenti di sofferenza fetale sono:

• assistenza ostetrica medicalizzata impropria (eccesso di ossitocina, amnioressi intempestiva, dilatazione manuale)
• ipotensione materna, shock, anemia grave
• compressione, prolasso o procidenza del funicolo
• IUGR o malformazioni fetali
• interruzione del flusso utero-placentare
• pre-eclampsia, rottura d’utero

Il feto ipossico emette meconio, con la caratteristica colorazione del liquido amniotico e il rischio di conseguenze respiratorie aggiuntive (polmonite da meconio), respira affannosamente e va in acidosi.

Diagnosi: il monitoraggio cardiotocografico consente di individuare situazioni a rischio; per avere un’indicazione del pH fetale è possbile effettuare un prelievo dello scalpo fetale per misurare il pH.

Trattamento: in caso di CTG preoccupante la madre va idratata, posizionata in decubito laterale e le va somministrato O2 a 8-10 lt/min con maschera; si deve interrompere la somministrazione di ossitocina. Se il quadro non migliora, è necessario provvedere ad un parto operativo, tramite taglio cesareo se il feto non è ancora impegnato nel canale del parto, tramite parto vaginale operativo con ventosa se la testa fetale è prossima all’espulsione.

DIAGNOSI PRENATALE INVASIVA
Le anomalie congenite hanno un’incidenza pari al 2% dei nati, ma causano il 25% delle morti perinatali. Si classificano in:

• morfologiche
• cromosomiche
• ereditarie (malattie monogeniche)

• da agenti esogeni (infezioni, farmaci, ecc)

L’ecografia morfologica ha una sensibilità del 50% nel rilevare anomalie congenite; sono più facilmente rilevabili quelle macroscopiche quali

• SNC: anencefalia, spina bifida, idrocefalia
• Toraciche: cardiopatie, polmonari
• Urinarie: agenesia renale, rene multicistico, rene policistico, idronefrosi, ostruzioni
• Gastroenteriche: atresia duodenale, intestinale
• Difetti di chiusura della parete addominale (onfalocele, gastroschisi)
• Displasie scheletriche 

L’ecografia morfologica può inoltre fornire dei segni di sospetto che sono indicazione per l’esecuzione di manovre più invasive quali l'amniocentesi, la villocentesi, la funicolocentesi e la fetoscopia. Di queste solo le prime due sono di uso corrente mentre le altre sono state soppiantate o quasi.
Le indicazioni per un'indagine diagnostica invasiva:

• Età materna avanzata (35+)
• Precedente figlio con cromosomopatia
• Genitore portatore di cromosomopatia
• Malformazioni evidenziate ecograficamente
• Positività a test di screening (per valori di rischio > 1\250)

Sono stati individuati dei markers biochimici nel sangue materno che, associati ad altri fattori di rischio, correlano con la presenza di trisomia 21 fetale:

• alfafetoproteina ridotta
• estriolo non coniugato ridotto
• hCG totale aumentata

Le ragioni di queste differenze sono incerte. In alcuni casi coinvolgono probabilmente una minore produzione (ad esempio estriolo, prodotto dal fegato fetale, ed alfafetoproteina); in altri casi sono probabilmente coinvolti i meccanismi di trasporto attraverso la placenta. Sta di fatto che lo studio delle concentrazioni di questi fattori si è rivelato utile per la identificazione dei feti Down. Al momento attuale, per quanto esistano diverse metodiche, quella più popolare, comunemente definita triplo-test, prevede la determinazione a 15-16 settimane, di AFP, estriolo non coniugato e hCG totale.
Per quanto venga comunemente da tutti definito triplo-test, i fattori sono in realtà quattro, perché l’età della madre ha un ruolo fondamentale nella stima del rischio.
Lo stesso Wald, che in pratica messo a punto la metodica originale, ha recentemente suggerito di includere un nuovo marcatore, l’inibina A, la cui concentrazione è aumentata nei feti Down.

Villocentesi
Il prelievo di villi corionici viene eseguito per via ambulatoriale alla 10°-14° settimana, previo controllo del gruppo sanguigno materno. Sotto controllo ecografico si preleva una piccola quota di villi su cui viene indagato il cariotipo fetale e si effettuano test del DNA (individuazione di malalttie  mendeliane quali talassemia, fibrosi cistica, distrofia muscolare di Duchenne ed emofilia). Segue profilassi per le donne Rh negative.
Complicanze: dolori crampiformi, perdite ematiche, infezione. In più il rischio di aborto aumenta dell’1%.

Amniocentesi
Si preleva un campione di liquido amniotico sul quale si effettua il cariotipo e la ricerca di alfa-fetoproteina (segnale di difetti del tubo neurale). Si effettua per via ambulatoriale a 16-18 settimane previa analisi del gruppo sanguigno onde somministrare immunoprofilassi alle donne Rh negative.
Complicanze: contrazioni, perdita ematica e di liquido, infezione. In più il rischio di aborto aumenta dell’1%.

Farmaci in gravidanza
Il problema principale connesso all'uso di farmaci in gravidanza è relativo al rischio di malformazioni fetali. In realtà mentre l'incidenza di malformazioni alla nascita è del 2-3%, meno dell'1% di queste sono attribuibili a farmaci usati in gravidanza. L'FDA (Food and Drug Administration) classifica i farmaci, in base al rischio se usati in gravidanza, in:

• Classe A: farmaci privi di rischio in base a studi controllati sull'uomo
• Classe B: privi di rischoi in base a studi condotti su animali
• Classe C: farmaci con un conosciuto effetto teratogeno ma mancano studi controllati sull'uomo o sull'animale
• Classe D: il rischio teratogeno è dimostrato e l'uso del farmaco è permesso solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
• Classe X: il rischio è dimostrato da studi controllati e da esperienze sull'uomo per cui il farmaco è da evitare in quanto il rapporto rischio/beneficio non può essere favorevole.

I principali farmaci teratogeni

• Androgeni e derivati sintetici del testosterone: hanno effetti mascolinizzanti su feti di sesso femminile
• Chemioterapici antiblastici: metotrexate, aminopterina, ciclofosfamide, e altri
• Dietilstilbestrolo: non si usa più perché è stata osservata una notevole incidenza del carcinoma della vagina in feti femmine
• Litio: può essere usato in certe circostanze dopo valutazione rischio/beneficio
• Talidomide
• Warfarin: nel 1° trimestre ha effetti negativi sull'organogenesi, nel 3° trimestre comporta un rischio elevato di emorragie cerebrali fetali
• Valproato, carbamazepina, difenilidantoina: sono dei possibili teratogeni, ma gli attacchi epilettici materni avrebbero serie conseguenze sul feto perciò vanno usati.

Analgesici

• Aspirina: non è dannoso e può essere usato come profilassi. Da evitare in vicinanza immediata del parto per effetto antiaggregante
• Paracetamolo: può essere usato
• Narcotici: il loro uso comporta un rischio di depressione respiratoria fetale
• Analgesia epidurale: l'unico effetto deleterio rilevante è la possibilità di ipotensione acuta della madre e quindi un'ipoperfusione placentare

Altri farmaci comuni

• Antiemetici: sono spesso inefficaci nel controllare la nausea della gravida (che è verosimilmente dovuta ad elevati livelli di β-hCG. Questo sintomo in gravidanza può essere trattato (con successo variabile) con la piridossina (vit B6) o prometazina.
• Diuretici: da evitare
• FANS: possono essere usati prima della 26° settimana, dopo l'uso continuo è sconsigliato e se necessario richiede un monitoraggio circolatorio fetale. Questo per l'effetto favorente la chiusura del dotto di Botallo. È importante notare tuttavia che questo effetto dei FANS sulla circolazione fetale è reversibile con la sospensione del farmaco
• Antibiotici: quasi tutti gli antibiotici attraversano la placenta e arrivano quindi nella circolazione fetale. Come linea generale è preferibile utilizzare in gravidanza antibiotici di vecchia generazione con i quali si ha più esperienza e gli effetti collaterali (come anche la teratogenecità) sono meglio conosciuti. Solo se questi si rivelano non efficaci si passa ai principi attivi di nuova generazione.
• Penicilline: non sono dannose per il feto
• Cefalosporine, eritromicina: permesse in gravidanza
• Aminoglicosidi: ototossicità e nefrotossicità
• Tetracicline: anomalie ossee e dentarie
• Sulfonamidi: possono provocare ittero fetale

Il parto
I fenomeni del parto
Nell'espletarsi di un parto entrano in gioco diversi fenomeni sia materni che fetali che possono essere schematizzati come segue:

• Fenomeni dinamici (materni): modificazioni della parte molle del canale da parto ad opera delle contrazioni e del passaggio del feto
• Fenomeni meccanici: modificazioni passive del feto nel suo passare attraverso il canale da parto
• Fenomeni plastici (fetali): modificazioni della testa del feto (tumori da parto – condizioni assolutamente benigne da ritenersi fenomeni edematosi che si riassorbono entro pochi giorni)

Il decorso clinico di un parto è composto da 4 periodi o fasi di durata diversa:

• Periodo prodromico (travaglio): di durata variabile tra 4 e 6 ore che compare di solito verso le 38-40 settimane di gestazione e consiste nell'iniziare di contrazioni lievi e poco frequenti che vanno intensificandosi. Si stabilisce l’inizio del travaglio per la presenza di tre contrazioni ogni 10’ oppure contrazioni della durata di 30’’ più uno tra espulsione del tappo mucoso, rottura delle membrane o appianamento e dilatazione cervicale.
• Periodo dilatante: dura 8-10 ore e il principale fenomeno di questa fase è la dilatazione del collo uterino fino a 9cm di diametro circa di dilatazione completa.
• Periodo espulsivo: 1-2 ore, consiste nella discesa del feto lungo il canale da parto.
• Periodo del secondamento: espulsione degli annessi fetali.

Nella terminologia ostetrica sono descritti due tipi di rapporti tra feto, utero e canale da parto:

• Rapporti intrinseci: detti atteggiamento fetale che descrive i rapporti delle varie parti fetali tra di loro. L'atteggiamento fisiologico è di completa flessione ventrale: capo flesso sul torace, arti flessi e addotti.
• Rapporti estrinseci: sono diversi
• Situazione: il rapporto tra il maggiore asse fetale (cefalopodalico) e l'asse longitudinale dell'utero. In condizioni patologiche può essere una situazione trasversale che necessità di un cesareo oppure obliqua che è a rischio.

• Presentazione: questo concetto si riferisce alla prima grossa parte fetale che si confronta col canale da parto, che si rapporta cioé con lo stretto superiore del bacino. Le presentazioni possono essere:
• Cefalica: fisiologica
• Podalica: non preclude la possibilità di un parto vaginale ma lo mette a rischio, soprattutto nelle primipare
• Di spalla/di tronco: è indicazione per un parto cesareo.

 

• Posizione: è il rapporto che gli indici fetali (determinati punti della parte presentata) contraggono con gli indici materni (determinati punti del canale del parto osseo). Nella presentazione cefalica l’indice fetale per convenzione è la fontanella posteriore, mentre l’indice materno sono le estremità anteriori dei diametri obliqui (dall’eminenza pettinea omolaterale all’articolazione sacroiliaca controlaterale). Normalmente all’inizio del periodo espulsivo la piccola fontanella si viene a trovare in corrispondenza della linea pettine a sinistra (infatti il diametro obliquo sinistro è leggermente più ampio di quello destro e offre minori reistenze al passaggio del feto), per cui la posizione più frequente è OISA (occipitale iliaco-pettinea sinistra anteriore).

• Livello della parte presentata: il punto di repere principale per questa stima  è il diametro immaginario tracciato tra le spine ischiatiche. Il livello di presentazione si riferisce alla valutazione quantitativa della discesa della parte presentata nel canale di parto ed è un indicatore della progressione del travaglio. Il superamento del diametro bisischiatico indica l'impegno della parte presentata (di solito il capo) nel canale da parto.

 

Assistenza al parto
Il parto può essere espletato in posizione ginecologica, in posizione di Sims, in posizione seduta, in posizione eretta o carponi.
La partoriente dovrebbe fare un bagno tiepico, eseguire la tricotomia di vulva  e perineo, svuotare di frequente la vescica che se piena agisce da freno per la progressione; l’alimentazione dev’essere leggera e liquida. Si deve incannulare una vena.
Durante il travaglio si mantengono controllati il battito fetale e i parametri pressori materni. A seguito del parto si controlla la perdita ematica ponendo una bacinella graduata sotto il bacino della madre.

I fattori causali del parto
Numerosi fattori possono essere citati tra le cause del parto o come fattori regolatori del suo svolgimento. Nonostante ciò nessuno dei fattori seguenti è indispensabile per un regolare espletamento del travaglio come non è conosciuto il primum movens che scatena questo complesso processo. I fattori principali in gioco sono:

• Fattori nervosi: è accertata la presenza di un arco riflesso che parte dallo stiramento di fibre nervose del collo uterino durante la sua dilatazione e provoca una contrazione riflessa del miometrio. La presenza di questo arco non è essenziale e ciò è dimostrato dal regolare svolgimento del travaglio anche in presenza di lesioni midollari gravi.
• Fattori meccanici
• Fattori ambientali: si sa che stress emotivi possono precipitare il travaglio
• Fattori fetali: si ritiene che lo stress fetale (di natura non meglio precisata) provochi una reazione fisiologica di aumentata sintesi di ACTH e ossitocina da parte dell'ipofisi fetale. L'ACTH stimola il surrene fetale il quale produce ormoni corticosteroidi. Gli ormoni corticosteroidi prodotti in questo modo arrivano a stimolare la decidua a produrre prostaglandine le quali facilitano la contrazione miometriale. È possibile un'azione endocrina delle prostaglandine: con il loro passaggio in circolo materno favorirebbero il rilascio di ossitocina dall'ipofisi posteriore materna.
• Ossitocina: stimola le contrazioni del miometrio.
• Equilibrio estroprogestinico: la caduta dei livelli di progesterone in prossimità del parto sbilancia l'equilibrio creando un iperestrogenismo relativo e quest'ultimo favorisce la liberazione di ossitocina materna e quindi favorisce la comparsa di contrazioni uterine
• Relaxina e prostaglandine

Il mantenimento dei fenomeni del travaglio del parto sono attribuibili prevalentemente all'azione dell'ossitocina materna e delle prostaglandine della decidua.

Le contrazioni uterine
Le contrazioni uterine si caratterizzano per essere involontarie, dolorose, intermittenti, e peristaltiche. L'ultimo termine è improprio in quanto non si verifica una vera e propria peristalsi ma la contrazione è trasmessa da un focus iniziale al resto del tessuto miometriale in sequenza con la contrazione di tutto il miometrio come risultato finale (nella peristalsi invece la contrazione cessa quando sono attivate aree vicine).
Le caratteristiche delle contrazioni possono essere registrate con appositi strumenti ostetrici. L'intensità delle contrazioni, così come la loro frequenza cresce progressivamente lungo il travaglio (fino a 80mmHg di pressione di contrazione). L'attività uterina può essere calcolata dal prodotto di frequenza e intensità ed è espressa in unità di Montevideo.
Una caratteristica peculiare ed esclusiva del miometrio è il fenomeno di retrazione che è necessario per il travaglio: ad ogni contrazione la fibrocellula muscolare si accorcia senza tornare alla sua lunghezza originale nel rilasciamento. Questo fenomeno si traduce nel progressivo abbassamento del fondo uterino e quindi in una trasmissione della forza contrattile in una pulsione verticale sul feto.

I fenomeni dinamici (materni)
I fenomeni materni durante il travaglio sono in ordine cronologico:

• Espansione trasversale del segmento uterino inferiore: questo segmento corrisponde all'istmo uterino dell'utero non gravido e va dall'orifizio uterino interno al cercine di Bandl.
• Accorciamento e scomparsa del collo uterino
• Dilatazione del collo con formazione della bocca uterina
• Formazione della borsa amniocoriale e la sua rottura
• Distensione della vagina, del pavimento pelvico e della vulva

Questi fenomeni materni avvengono grazie alla forza motrice data da un lato dalla contrazione e retrazione miometriale e dall'altro dall'azione dilatante della parte presentata.
La composizione anatomica del segmento uterino inferiore è leggermente diversa da quella del corpo uterino (segmento uterino superiore): infatti mentre nel corpo uterino predominano le fibrocellule muscolari, il segmento inferiore è molto ricco di fibre elastiche imbibite per azione progestinica.
La dilatazione e l’accorciamento del collo dell’utero sono contemporanei nelle pluripare, mentre sono sequenziali nelle primipare, in cui i fenomeni hanno anche maggiore durata.

I fenomeni meccanici
I fenomeni meccanici in sequenza cronologica sono:

• Riduzione e impegno della parte presentata
• Progressione
• Rotazione interna
• Disimpegno della parte presentata
• Impegno, progressione, rotazione interna e disimpegno delle spalle
• Fuoriuscita delle rimanenti parti fetali e, successivamente, degli annessi

La testa e le spalle sono le parti più ingombranti che possono creare ostacoli alla fuoriuscita del feto, le altre parti corporee non creano particolari difficoltà.
La piccola pelvi è delimitata dai piani dello stretto superiore in alto e dello stretto inferiore in basso mentre lo stretto medio è compreso tra questi due. L'asse del canale da parto non è rettilineo ma descrive una curva in corrispondenza dello stretto medio. La porta di ingresso per il canale è data dallo stretto superiore (tra promontorio e sinfisi pubica con le ali iliache ai lati) e la testa del feto si impegna in questo spazio una volta completata la dilatazione della bocca uterina. L'impegno presuppone una modificazione dell'atteggiamento fetale – infatti la flessione ventrale delle testa del feto viene accentuata fino al contatto del mento con lo sterno. Questa iperflessione si traduce nella sostituzione dei diametri (riduzione); cioè, invece di impegnarsi col diametro occipito-frontale la testa si incunea nel canale con un diametro minore (suboccipito-bregmatico, della grande fontanella). La sostituzione diametrica effettuata con la flessione del capo è fondamentale per permettere alla testa di impegnarsi nel canale da parto e nello specifico nello stretto superiore.
La progressione è un breve periodo di discesa del feto fino ad incontrare le resistenze del pavimento pelvico e il colon retto. Il corpo fetale è obbligato per seguire le linee di minore resistenza di compiere una rotazione interna – l'occipite ruota da sinistra a destra di 1/8 di circonferenza. Con questo movimento la piccola fontanella si posiziona sotto e dietro la sinfisi pubica. In questo modo la testa nel suo complesso si trova lungo l'asse maggiore (antero-posteriore) dello stretto medio della piccola pelvi.
Il disimpegno si riferisce alla fuoriuscita della testa in cui l'occipite funziona da fulcro poggiato sulla sinfisi pubica per cui la testa si estende e dalla rima vulvare compaiono in successione le bozze frontali, gli occhi, il naso e il mento. L'occipite si disimpegna per ultimo con una lieve flessione del capo e rotazione esterna (equivalente ed opposta alla rotazione precedente della testa).
Liberata la testa le spalle si trovano impegnate (con il loro diametro bisacromiale) nel diametro obliquo di destra e, con una rotazione del cingolo scapolare, la spalla anteriore si viene a trovare nel ruolo di fulcro poggiato sulla sinfisi pubica. Con un movimento di flessione ventrale del tronco si disimpegna prima la spalla posteriore e, successivamente, quella anteriore che ha fatto da fulcro.
Le rimanenti parti fetali fuoriescono senza particolari difficoltà.
Il cordone ombelicale viene clampato.

Il secondamento

1. distacco della placenta, dovuto alla retrazione dell’utero e alla contrazione delle fibre muscolari. Le contrazioni uterine non sono dolorose
2. passaggio della placenta in vagina
3. espulsione della placenta e delle membrane ovulari

Avviene di solito spontaneamente entro 15-20 minuti. In caso di mancato secondamento spontaneo gli annessi devono essere rimossi. Va controllata la completa espulsione degli annessi (12-20 cotiledoni sulla faccia materna della placenta, la completezza delle membrane). La donna va tenuta in osservazione post-partum di 2 ore con continuo monitoraggio delle sue condizioni per evidenziare precocemente eventuali complicanze (quali per esempio le emorragie massive e potenzialmente letali).

 

 

 

Ginecologia e ostetricia

 

Taglio cesareo
In Italia il 25% dei parti avviene con taglio cesareo.

Indicazioni assolute

Fetali	Materno-fetali	Materne
Sofferenza fetale acuta, specialmente all’inizio del travaglio	Sproporzione feto-pelvica	Cardiopatie cianogene, diabete, alloimmunizzazione, coma
Presentazione podalica nella nullipara	Placenta pervia centrale e marginale	Distocia cervicale
Gemellarità	Distacco intempestivo di placenta	Ostruzione del canale del parto
Prolasso di funicolo	Travaglio prolungato	Condilomatosi vulvare (infezione attiva da HPV)
Macrosomia fetale		Preeclampsia severa, eclampsia
Situazione trasversa		Distocie dinamiche
Idrocefalia		Rottura d’utero o minaccia di rottura
Prolasso di arti		Precedente cerchiaggio
Porpora trombocitopenia idiopatica		Tumori maligni del tratto cervico-vaginale

Indicazioni relative

Fetali	Materno-fetali	Materne
Sofferenza fetale subacuta cronica	Bacino limite	Isterotomia pregressa
IUGR		Primiparità attempata
Gravidanza protratta		Richiesta materna
Prematurità estrema
Malformazioni
Fallimento di ripetute induzioni

Controindicazioni
Feto morto
DIC severa in atto
Donna deceduta da oltre 30’

Morbilità e mortalità: i rischi per la madre sono quelli legati all’anestesia, a malattie preesistenti, lesioni a vescica ed ureteri e lesioni uterine e vascolari; la mortalità si aggira intorno al 5,8:100.000.
I rischi fetali sono bassi, e si può trattare di fratture o incisioni con bisturi.

Emorragie post-partum

Perdite acute di sangue che si verificano immediatamente dopo l’espulsione della placenta, e che sono causate dalla mancata contrazione uterina (mancata formazione del globo di sicurezza), da lacerazioni del canale del parto, da CID o da inversione uterina.

L’emorragia ostetrica postpartum si differenzia in “acuta” o primaria e “secondaria” o ritardata.
L’emorragia primaria è definita come una perdita di sangue > 500 ml che si verifica nelle prime 24h dopo il parto; di contro una emorragia postpartum secondaria si verifica dopo le prime 24h.
È definita severa se le perdite ammontano a più di 1000 ml. 
In realtà una perdita ematica postpartum che si attesta intorno ai 500 ml può considerarsi quasi fisiologica in quanto predispongono all’emorragia sia l’espansione del volume ematico e l’emodiluizione gravidica, che l’autotrasfusione nel terzo stadio del travaglio di parto, dovuta, come sappiamo, alla riduzione del volume uterino. Inoltre le pz sottoposte a TC perdono circa 1000 ml . L’American College of Obstetricians and Gynecologists alla luce di queste considerazioni, definisce l’emorragia del postpartum da un punto di vista clinico come una perdita ematica che comporti  una riduzione dell’ematocrito di almeno il 10%.

Si presenta nel 4-6% delle gravidanze in toto.
Nei paesi sviluppati l’emorragia primaria del postpartum rappresenta la terza causa di morte materna (la 1a è l’embolia), mentre nei paesi in via di sviluppo resta la prima causa di morte e rappresenta il 25-43% di tutte le morti materne

Cause di emorragia acuta

• Atonia uterina 75-90% dei casi; tale emorragia è sensibile al trattamento con uterotonici (ossitocina o prostaglandine), massaggio, applicazione di borsa del ghiaccio. Se il sanguinamento non cessa può essere necessario un tamponamento utero-vaginale con garza o una laparotomia esplorativa (entrambi in anestesia generale).
• Placenta ritenuta
• Lacerazioni vaginali e/o cervicali (anche l’episiotomia)
• Rottura d’utero
• Inversione uterina
• Placenta previa
• Coagulopatie (M di VW, Emofilia A e B)

Cause di emorragia ritardata

• Infezioni
• subinvoluzioni uterine
• ritenzione di frammenti placentari.

Fattori di rischio: episodio precedente, pre-eclampsia, multiparità, obesità.

Management: il Management attivo del 3° stadio consiste nel mettere in atto misure che velocizzino il secondamento con l’aumento delle contrazioni uterine prevenendo l’atonia uterina. Tali manovre sono adottate in USA e UK, con riduzione della frequenza di emorragie:

• Infusione di farmaci uterotonici entro 1 minuto dalla nascita (con l’espulsione della spalla anteriore o del neonato);
• Clampaggio e resezione del cordone subito dopo la nascita
• Applicazione di una Tensione Controllata del Cordone, durante una contrazione uterina, in concomitanza ad una controtrazione dell’utero attraverso l’addome (Manovra di Brandt-Andrews)
• Massaggio uterino dopo distacco placentare

Il puerperio

Viene definito puerperio il periodo compreso tra la fine del parto (cioè dopo l'espulsione della placenta) e il ritorno dell'organismo della donna alle condizioni che preesistevano alla gravidanza: la fine del puerperio è indicata dal ritorno dell'attività ciclica ovarica e dell'ovulazione.
Ha una durata di 6-8 settimane: la prima mestruazione (capoparto) si verifica circa 40 giorni dopo il parto nelle donne che non allattano; nelle donne che allattano invece molto spesso si verifica un blocco ovulatorio da allattamento, che procrastina la comparsa della mestruazione.
Comunque, un'amenorrea che si prolunghi oltre i 6 mesi dalla data del parto dovrebbe essere considerata patologica.

Durante il puerperio si assiste alla comparsa di fenomeni locali e di fenomeni generali, che comprendono le modificazioni che si manifestano a carico dei vari segmenti dell'apparato genitale femminile:

• Utero. Dopo l'espulsione della placenta si verifica una riduzione del volume dell'organo e quindi del suo peso e della sua lunghezza: alla fine della 1a settimana il peso è di 300 g, mentre al termine del puerperio è di 60 g. Durante il puerperio l'utero va incontro ad un processo involutivo che interessa soprattutto il corpo: le sue fibrocellule muscolari, mediante un'accentuata autolisi, subiscono una diminuzione del citoplasma; i vasi invece, per fenomeni trombotici seguiti da degenerazione ialina, vengono in parte a diminuire. Dopo il distacco e l'espulsione della placenta e delle membrane, parte della decidua rimane aderente alla parete uterina: l'invasione della decidua da parte di leucociti forma una zona difensiva (barriera leucocitaria) contro una eventuale penetrazione di microrganismi e, nello stesso tempo, separa uno strato più superficiale, destinato all'eliminazione dopo necrosi, da uno strato più profondo, contenente i residui ghiandolari dell'endometrio. Dagli sfondati ghiandolari inizia la rigenerazione di nuovo epitelio che nel giro di 8-10 giorni riveste la cavità uterina ad eccezione della zona di impianto placentare che richiede un tempo maggiore per la ricostruzione. L'eliminazione dei residui necrobiotici e l'essudazione, associata a processi riparativi, danno luogo alla lochiazione: i lochi hanno un aspetto diverso a seconda del periodo di eliminazione, per aumento progressivo della componente leucocitaria:

• i lochi ematici vengono emessi nei primi 2-3 giorni del puerperio;
• i lochi siero-ematici caratterizzano il 4°-7° giorno;
• i lochi sierosi si osservano dopo la 1a settimana di puerperio;
• i lochi cremosi vengono eliminati nella 3° settimana.

La lochiazione in genere finisce 20-25 giorni dopo il parto.
Anche il collo dell'utero va incontro ad un progressivo ritorno verso la norma; in genere, 3 giorni dopo il parto, si assiste alla chiusura quasi completa dell'orifizio uterino interno: verso la 10° giornata il canale cervicale non è più permeabile al dito esploratore, mentre l'orifizio uterino esterno può rimanere svasato in modo permanente.

• Tube. Durante il puerperio si nota una diminuzione della lunghezza delle fibre muscolari ed un progressivo ritorno alle dimensioni normali.
• Ovaie. Dopo il parto si osservano la completa regressione del corpo luteo gravidico e, dopo la 3a settimana di puerperio, la ripresa dei normali fenomeni del ciclo.
• Vagina, vulva, perineo. Vanno incontro ad involuzione e a riparazione delle lesioni verificatesi durante il parto. L'ostio vulvare rimane in genere lievemente beante; i muscoli del perineo riacquistano gradatamente la propria tonicità.
• Addome. La pigmentazione diminuisce fino a scomparire, mentre le smagliature prodottesi durante la gravidanza diventano di colorito madreperlaceo.

Nel corso del puerperio si realizza una regressione più o meno rapida delle modificazioni gravidiche, fino a raggiungere nuovamente l'equilibrio della condizione extragravidica.

• Apparato endocrino. L'ipertrofia che si era verificata a carico della ipofisi scompare dopo 30-40 giorni; nel periodo che segue il parto, il crollo dei livelli di progesterone e di estrogeni consente alla prolattina, la cui secrezione era progressivamente aumentata durante la gravidanza, di esplicare il suo effetto a livello delle ghiandole mammarie. Anche le altre ghiandole endocrine (tiroide, paratiroidi e corticosurrene) ritornano al volume che avevano prima della gravidanza.
• Apparato cardio-circolatorio. Le brusche variazioni della situazione emodinamica, conseguenti all'improvvisa esclusione del distretto vascolare placentare, consistono principalmente nell'aumento del volume sanguigno e quindi del lavoro cardiaco. Rappresentano il presupposto per episodi di scompenso cardio-circolatorio nel puerperio, potendo essere la prima manifestazione clinica di una valvulopatia misconosciuta. Dopo la tachicardia che si verifica al termine del parto, si instaura una bradicardia definita polso puerperale (60 pulsazioni al minuto); alla fine della 1° settimana di puerperio le pulsazioni tornano a valori normali. Il volume plasmatico ritorna alla norma entro una settimana (o poco più) dal parto.
• Apparato respiratorio. Dopo il parto i polmoni riescono ad espandersi meglio, per cui si ha un aumento della capacità respiratoria con diminuzione della frequenza degli atti respiratori. La brusca ripresa delle normali escursioni respiratorie può favorire la riaccensione di focolai tubercolari specifici.
• Apparato digerente. Dopo l'anoressia che si ha nei primissimi giorni di puerperio, con intenso senso di sete, si torna ad un normale appetito, sebbene la digestione sia ancora lenta. Molto di frequente nel primi giorni dopo il parto si ha una stipsi che regredisce successivamente.
• Apparato urinario. La minzione può essere difficoltosa nei primi 2-3 giorni di puerperio, l'eliminazione dell'urina è abbondante durante la 1° settimana, con un elevato contenuto di urea, acido urico e creatinina. Possono ripresentarsi nel puerperio episodi cisto-pielitici favoriti dalle parziali ritenzioni urinarie dei primi giorni del puerperio.
• Metabolismo. Durante la 1° settimana si ha un aumento dei fenomeni catabolici con perdita di liquido extracellulare e di azoto. La perdita di peso complessiva, compresa la perdita subita durante il parto con la nascita del neonato, è di circa 8,5 kg.
• Temperatura. Nelle prime 24 ore di puerperio la temperatura corporea può superare i 37°C, ma, se non si instaurano fenomeni patologici, si ha un rapido ritorno alla temperatura normale.

Lo stato di labilità psichica che caratterizza tutta la gravidanza scompare solo qualche settimana dopo il parto, quando la paura del parto è finita: la cura del neonato contribuisce al ritorno di un normale equilibrio psichico.
Sono possibili turbe psicogene, tanto più frequenti se precedute da episodi pregressi, che possono determinare vere e proprie psicosi puerperali.

Assistenza al puerperio
Durante il puerperio è necessario controllare con cura i fenomeni involutivi, perchè i genitali della donna possono costituire la porta di entrata di germi.
È opportuno detergere con soluzioni sterili i genitali esterni ed osservare l'aspetto della lochiazione che, dapprima ematica, diviene siero-ematica e successivamente sierosa e cremosa.
La somministrazione di uterotonici (ossitocina sintetica  o per via parenterale, derivati della segale cornuta) può essere  consigliata per accelerare l'involuzione uterina e va attuata specie nei casi in cui per varie motivazioni viene inibita la lattazione: manca la ritmica scarica ossitocinica dovuta al riflesso della suzione.
Per quanto riguarda la dieta, sarà prescritta normo-, ipo- o ipercalorica in rapporto alle condizioni generali della puerpera che dovrà essere mobilizzata in prima giornata, sia in caso di parto spontaneo, sia in caso di parto operativo (applicazione di ventosa o taglio cesareo) per prevenire episodi trombo-embolici.
Lo svuotamento dell'alvo può essere favorito da un clisma effettuabile in 3° o 4° giornata.
La ripresa dell'attività lavorativa deve avvenire gradatamente: solo a qualche mese dal parto si può tornare ad una normale attività.
È opportuno anche fare una visita ginecologica di controllo, dopo 40-60 giorni, per accertare che il parto non abbia determinato fenomeni patologici a carico dell'apparato genitale.

La lattazione
Durante la gravidanza la mammella va incontro ad un completo sviluppo che si manifesta solo qualche giorno dopo il parto con la secrezione di una discreta quantità di colostro; occorre ricordare però che già durante la gravidanza si può avere la secrezione di qualche goccia di liquido siero-lattescente definito colostro della gravida.
Il colostro è un liquido denso, giallastro, a maggior contenuto proteico e minor contenuto lipidico e di carboidrati rispetto al latte maturo, contenente anche anticorpi utili al neonato nei primi giorni di vita. La secrezione del colostro è di 50-200 cc nei primi 3-4 giorni del puerperio, quindi si ha la trasformazione del colostro in latte, dapprima intermedio (5°-10° giorno) e poi maturo (dopo il 10° giorno ).
Il latte è un liquido biancastro che contiene proteine (2,3%) costituite principalmente da caseina, lattalbumina e lattoglobulina, lipidi (3,8%), gluicidi (6,2%), sali minerali e vitamine (tab. 29.2).
La quantità di latte elaborata dalla puerpera varia a seconda delle donne e delle fasi del puerperio: la quantità media e di 200 g nel 3° giorno, di 1.000 g al 4°-6° mese: successivamente si ha una lenta diminuzione nella sua produzione.
Il latte è l'alimento principale del neonato in quanto contiene tutte le sostanze necessarie alla crescita nei primi mesi di vita.
L'inizio e il mantenimento della lattazione (lattogenesi) è dovuto all'azione della prolattina, unitamente all'insulina e al cortisolo. La fuoriuscita del latte avviene per un riflesso neuro-ormonale, dovuto alla suzione del capezzolo: lo stimolo giunge a livello ipotalamico, dove, ad opera dei nuclei paraventricolare e sopraottico, viene secreta l'ossitocina che raggiunge il circolo attraverso la neuroipofisi. L'ossitocina fa contrarre le cellule mio-epiteliali che si trovano attorno alle ghiandole mammarie, determinando la fuoriuscita del latte (lattopoiesi); essa inoltre stimola le contrazioni uterine (morsi uterini) che ne favoriscono l'involuzione.
La suzione stimola anche la secrezione ipofisaria di prolattina (fino a circa 80 giorni dal parto).
Nella puerpera una dieta regolare è molto importante per favorire la secrezione del latte, che aumenta introducendo proteine (almeno 1 g/die), calcio (2 g/die), ferro (15 mg/die), vitamine, glucidi e lipidi; è importante inoltre un adeguato apporto idrico.

Controindicazioni all'allattamento al seno:

• malattie materne gravi, di tipo cronico (cardiopatie, neoplasie, nefropatie, etc.) o con pericolo di contagio (tubercolosi, epatite virale di tipo B);
• disturbi visivi, quali la miopia;
• anomalie anatomiche della mammella (introflessione dei capezzoli);
• gravi forme di patologia neonatale o da incapacità alla suzione (prematurità);
• malformazioni orofaringee, esofagee o tracheali del neonato;
• intolleranza al latte materno.

Patologia puerperale infettiva
Le infezioni puerperali oggigiorno sono una rarità nel mondo occidentale. Le cause predisponenti per una patologia infettiva legata al parto sono:

• Trauma meccanico o iatrogeno (episiotomia)
• Travaglio prolungato o travaglio operativo
• Manipolazioni endouterine (ad esempio il secondamento manuale)
• Rottura prematura delle membrane
• Lacerazioni, emorragie
• Ritenzione di frammenti annessiali

I principali patogeni sono gli streptococchi e gli stafilococchi nonché germi quali E. coli, Chalmydia, Proteus.
La patologia infettiva puerperale può essere divisa in processi localizzati o diffusi. Le infezioni localizzate sono situazioni di poca gravità ma se non trattate possono dar luogo alla distribuzione più ampia del germe e quindi ad una infezione diffusa. Esempi di infezioni localizzate sono lesioni della vulva, vagina, perineo, cervice uterina e dell'endometrio.
Le endometriti puerperali riconoscono come causa principale il secondamento incompleto con ritenzione di frammenti annessiali. La sintomatologia di questa patologia comprende febbre con brividi, dolore addominale, lochiazione (secrezioni vaginali) ematiche-purulenti, di solito maleodoranti. All'esame obiettivo si apprezza un utero globoso, voluminoso e dolente alla palpazione. L'emocoltura può fornire la diagnosi eziologica. La terapia va instaurata empiricamente fino alla risposta dell'antibiogramma. Una volta spenta la flogosi con i presidi medici si procede alla revisione della cavità (non si deve eseguire la revisione in presenza di una flogosi attiva per il rischio di emorragie imponenti).
Le patologie infettive diffuse comprendono situazioni gravi e rare le quali derivano perlopiù dalla diffusione una localizzazione infettiva non trattata adeguatamente:

• Salpingite, parametrite, cellulite pelvica, peritonite
• Tromboflebite settica, setticemia, shock settico
• Tetano puerperale, gangrena gassosa da Clostridi

Gravidanza ectopica

Impianto dell'embrione al di fuori della cavità uterina.

Epidemiologia: l'incidenza è stimata attorno all'1,5% (0,8-2%) ed è in aumento in relazione all’incremento dei fattori favorenti, flogosi pelviche in primis.
Sono fattori di rischio per lo sviluppo di una GEU:

• precedente GEU
• salpingiti e flogosi pelviche, in particolare infezioni da Chlamidia e Gonococco, a causa del danneggiamento della funzione ciliare della mucosa tubarica
• IUD (IntraUterine Device anticoncezionali), anche perché possono provocare stati infiammatori. Il 50% delle gravidanze nelle donne portatrici di IUD è extrauterina.
• induzione dell'ovulazione
• FIVET: Fertilization In Vitro and Embryo Transfer
• fumo di sigaretta

Nel 90% dei casi circa l'impianto ectopico interessa la tuba e in base alla porzione tubarica coinvolta è distinto in: infundibolare, ampollare, istmico o interstiziale (cornuale – alla giunzione utero-salpinge). Altre sedi possibili di gravidanza ectopica sono: l'ovaio, la cervice uterina, la cavità addominale – più spesso l'omento in quanto permette lo sviluppo di una gravidanza normale di fronte ad aumentato rischio di emorragia e la necessità di taglio cesareo per l'estrazione del feto.

La gravidanza extrauterina è una delle principali cause di morte materna, aggirandosi intorno al 12%, con una mortalità dello 0,3 ‰.

Storia naturale: nel caso dell’impianto tubarico (90%) la gravidanza si interrompe spontaneamente con aborto tubarico, dovuto al distacco dell’embrione e alla sua espulsione nella cavità addominale, cui segfue un sanguinamento tubarico (ematosalpinge) ed eventualmente un ematocele nel cavo del Douglas. In alternativa l’erosione dei villi può provocare una rottura tubarica con emorragia massiva.
L’impianto addominale (anche secondario ad una rottura della tuba) può consentire uno sviluppo dell’embrione, talvolta fino ad un’epoca di vitalità (in tal caso esso viene estratto vivo mediante taglio cesareo; sono comunque casi rarissimi).

Clinica: inizialmente vi sono algie pelviche (90%) associate a ritardo mestruale (70%) e/o a metrorragie (50-80%). Il test di gravidanza si positivizza. La triade classica è:

• metrorragia data da sfaldamento della decidua (per insufficiente produzione di progesterone) ed emorragia proveniente dalla salpinge
• dolore: contrazioni uterine, distensione della salpinge, emoperitoneo
• addome acuto, shock emorragico: rottura della salpinge con emoperitoneo

Il dolore inizia in fossa iliaca, e durante la visita alla pressione esercitata sul fornice posteriore si suscita vivo dolore nella paziente, dovuto all’accumulo ematico nel Douglas. L’emoperitoneo provoca irradiazione del dolore alla spalla per interessamento del nervo frenico (segno di Laffont). Può esservi una massa palpabile.

Diagnosi:

• Ecografia transvaginale: consente una migliore visualizzazione dei genitali interni con identificazione più precoce delle gravidanze extrauterine; tuttavia la sede stessa dell'impianto ectopico non è facilmente visibile. Spesso è presente un versamento nel cavo di Douglas.
• Beta-hCG: in assenza della camera gestazionale in utero la presenza di hCG dosabile fornisce la certezza di tessuto trofoblastico localizzato in sede extrauterina (o metrorragia da aborto spontaneo ma in questo caso il livelli di hCG calano dopo alcuni giorni).

Entra in diagnosi differenziale sopratutto la metrorragia da minaccia di aborto o da aborto completo o incompleto.
La gravidanza cervicale è grave come quella angolare (interstiziale) e comporta il problema di gestione del caso in quanto non è possibile l'asportazione della gravidanza con il semplice raschiamento (si induce l'aborto chimico con metotrexate).

Terapia:

• Nel 50% dei casi delle gravidanze tubariche si osserva l'aborto spontaneo e i residui sono espulsi o riassorbiti.
• Terapia chirurgica laparoscopica: salpingectomia o salpingotomia con toilette (a rischio di ricorrenza di gravidanza tubarica).
• Condotta di attesa: appropriata sopratutto in aborti tubarici di piccole dimensioni – il metrotrexate favorisce l'involuzione del materiale ectopico. Richiede uno stretto monitoraggio materno.

Ritardo di crescita intrauterina

La definizione identifica feti che presentano un rallentamento o un arresto di crescita; il termine “small for gestational age” identifica invece neonati che pur non avendo subito arresti di crescita hanno un peso inferiore al 10° percentile.

Si verifica dal 3 al 7% delle gravidanze con possibili gravi conseguenze quali distress respiratorio, asfissia e sequele neurologiche a distanza.

Eziopatogenesi:

• Ritardo di crescita simmetrico: tutti i parametri auxometrici sono ridotti in egual modo. Si verifica sin dal primo trimestre ed è dovuto in genere a cause intrinseche quali malformazioni o alterazioni placentari. C’è riduzione del numero di cellule.
• Ritardo di crescita asimmetrico: riduzione del peso corporeo ma conservazione della lunghezza e della circonferenza cranica. Esordio più tardivo e dovuto a cause materne o infettive. Il numero di cellule è normale.

Nella maggior parte dei ritardi di crescita, associati o meni a pre-eclampsia, si osservano alterazioni del letto placentare: c’è una minor invasione trofoblastica delle arterie materne, che normalmente si estende fino al terzo interno del miometrio; nei casi di IUGR idiopatico o associato a ipertensione l’invasione è limitata al miometrio. La placenta inoltre spesso mostra riduzione delle ramificazioni dei villi con lesioni su base trombotica.
L’ipossiemia determina un adattamento circolatorio che mira a preservare SNC, cuore e surreni a scapito della circolazione splancnica e muscolo scheletrica, cosa che si traduce in riduzione della sintesi proteica.

Diagnosi: clinica (riduzione della lunghezza sinfisi-fondo uterino), strumentale (valutazione ecografica di diametro biparietale, circonferenza cranica e circonferenza addominale).
Diagnosi differenziale: ecografia doppler delle arterie ombelicali. La valutazione dell’arteria ombelicale fornisce informazioni sulla perfusione della circolazione feto-placentare, che possono mostrare diversi gradi di gravità:

• discreta riduzione del flusso diastolico, indicativa di un incremento delle resistenze (una condizione alla quale si fa comunemente riferimento come aumento dell’indice di pulsatilità);
• resistenze tanto aumentate da determinare addirittura una scomparsa del flusso diastolico (AED: absent end dyastole)
• resistenze così spasmodicamente accentuate che addirittura si osserva una inversione del flusso ematico nel corso della diastole (RED: reverse end-dyastole)

Il doppler di organi specifici è utile nel riconoscere gli aggiustamenti emodinamici che si presentano in risposta all’ipossia e all’anemia fetale.

Trattamento: riposo, profilassi integrativa con folati e magnesio, prevenzione delle patologie trombotiche con ASA, iperossigenazione, valutazione del benessere fetale, timing del parto (valutazione della maturità fetale ed eventuale somministrazione di betametasone).

Isoimmunizzazione Rh

Oggigiorno è una patologia rara grazie sopratutto alla possibilità di immunoprofilassi. La fisiopatologia di questa condizione risiede negli antigeni espressi sulla superficie dei globuli rossi, specie del sistema Rh che sono C, D, E e altri ancora.
L'85-90% della popolazione è Rh+, il 10-15% Rh-.

Patogenesi: il problema dell'isoimmunizzazione si pone in caso di madre Rh- gravida di un feto Rh+ in cui esiste la possibilità di una sensibilizzazione materna agli antigeni Rh fetali e il passaggio di IgG specifiche attraverso la placenta con la conseguente anemia emolitica del feto.
Il processo dell'isoimmunizzazione (sensibilizzazione) accade di solito al momento del parto in cui una quota di sangue fetale passa in circolo materno e funge quindi da antigene. Il parto però non è l'unico momento in cui sia possibile l'immunizzazione.
Anche se per la reazione immunitaria contro un antigene Rh siano necessari due momenti (sensibilizzazione alla prima esposizione e reazione contro l'antigene alla seconda esposizione) questo non è sempre vero perché anche una singola esposizione massiva all'antigene può scatenare una risposta immune immediata.
In caso di passaggio di IgG specifiche in circolo fetale si realizza un'anemia emolitica alla quale il feto reagisce aumentando l'eritropoiesi midollare (eritroblastosi fetale), se questo compenso non è sufficiente si attiva l'eritropoiesi extramidollare che coinvolge il fegato e la milza risultando in epatosplenomegalia. Quando l'emolisi non riesce ad essere compensata da questi meccanismi si instaurano nel feto le alterazioni patologiche tipiche della malattia: ascite, idrope feto-placentare e morte intrauterina dovute a ipossia (anemica) e a iponchia (ipoprotidemia dovuta all'impegno epatico nell'emopoiesi a scapito della funzione sintetica del fegato). Se non trattata la condizione ha prognosi infausta.
L'iperbilirubinemia di origine emolitica comporta danni cerebrali in epoca post-natale e la condizione è detta kernicterus. L'iperbilirubinemia non provoca danni al feto dal momento che la placenta smaltisce efficacemente l'eccesso di bilirubina.

Sensibilizzazione: il momento principale di immunizzazione della madre Rh- è il parto: il rischio non è totale ma dell'8% circa in caso di un feto ABO compatibile. Dopo il secondo parto il rischio di immunizzazione raddoppia diventando del 16%. Tuttavia in caso di feti ABO non compatibile il rischio di immunizzazione Rh è del 2% essendo i componenti ABO molto più antigenici di quelli Rh e quindi i globuli rossi fetali entrati in circolo materno sono riconosciuti sopratutto per gli antigeni ABO.
Ci sono anche altri momenti in cui può avvenire l'immunizzazione: l’aborto spontaneo ha il rischio del 3,5% ed è quindi un evento che giustifica la profilassi, aborto indotto (interruzione volontaria di gravidanza - IVG) ha il rischio del 5,5%, l'amniocentesi come tutte le procedure invasive portano un rischio dell'1% circa e ancora maggiore se si tratta di prelievo di villi coriali. Infatti un'avvenuta isoimmunizzazione costituisce una controindicazione assoluta all'esecuzione del prelievo di villi.

Prevenzione: in tutte le gravidanze va determinato il fattore Rh e la tipizzazione Rh- della madre pone la gestazione a rischio di questa patologia. Intuitivamente il rischio esiste per gravide Rh- con partner Rh+ (anche se non è da escludere un feto Rh-).
Nelle gravidanze Rh- va fatto mensilmente il test anticorpale (test di Coombs indiretto) per confermare la non immunizzazione o identificare precocemente una tale evenienza.
In gravide isoimmunizzate le condizioni fetali possono essere saggiate mediante diverse procedure:

• Metodi non invasivi:
• Test di Coombs con cadenza mensile: il titolo anticorpale correla col rischio fetale.
• Controlli ecografici seriati: l'indagine a ultrasuoni può visualizzare gli effetti dell'emolisi quali epatosplenomegalia, cardiomegalia, ascite, idrope feto-placentare e la quantità del liquido amniotico che è un indice del compenso cardiocircolatorio fetale. Purtoppo l'indagine ecografica evidenzia lesioni tardive della malattia.
• Velocimetria doppler: dal momento che il sangue fetale subisce l'emolisi esso diventa meno viscoso e quindi aumenta la sua velocità di flusso. Pertanto la misurazione della velocità ematica può fornire una stima del grado di anemia fetale. Per convenzione la misutazione va fatta sull'arteria cerebrale media. Oggi la velocimetria doppler è il metodo di scelta. Risultati che indichino anemia grave vanno confermati con la funicolocentesi.

• Metodi invasivi:
• Funicolocentesi con la diretta valutazione dell'Hb fetale.
• Amniocentesi con valutazione del contenuto di bilirubina amniotica. La valutazione è spettrofotometrica perché il contenuto di bilirubina è proporzionale alla densità ottica del liquido amniotico. La spettrofotometria in questo caso potrà fornire un risultato interpretato con il diagramma di Liliey (zona 1 – normale, zona 2 – anemia lieve/moderata, zona 3 – anemia grave) che retifica il risultato per settimana di gestazione. Oggi l'amniocentesi si impiega raramente in quest'ottica.

 

Trattamento del feto: il feto anemico va trasfuso in utero in casi di anemia grave e impossibilità di anticipare il parto. La trasfusione si esegue mediante funicolocentesi sotto guida ecografica (trasfusione intravascolare) contestualmente alla conferma dell'anemia fetale. Il prelievo di sangue in funicolocentesi viene analizzato per confermare la sua origine fetale (l'MCV fetale è notevolmente più alto di quello adulto).
La trasfusione è eseguita in casi suddetti fino a raggiungere livelli emoglobinemici accettabili.

Profilassi: consiste nella somministrazione di Ig umane anti-D a donne gravide (Rh-) a rischio, e cioè:

• Dopo ogni parto di bambino Rh+
• Ogni aborto o gravidanza extrauterina
• Ogni procedura prenatale invasiva

Oltre a questi eventi a rischio bisogna tener presente la possibilità di isoimmunizzazione spontanea – al di fuori dei momenti elencati sopra. La probabilità di questa immunizzazione è tanto più alta quanto più avanzata è la gravidanza e questo dato è da mettere in relazione al deterioramento della placenta con la gestazione.
Perciò il periodo a rischio di immunizzazione è definito meglio come l'ultimo periodo gestazionale e non solo il parto in sé. Da questa comprensione è nato il concetto di offrire la profilassi a donne a rischio già alla 28° settimana. Talora vi è la necessità di completare questa profilassi con una dose aggiuntiva entro 72 ore dopo il parto.
Ultimamente è stata proposta una maggiore selezione delle gravidanze a rischio mediante la tipizzazione Rh fetale a partire dal DNA fetale circolante nel sangue materno (questo materiale genetico deriva dalle cellule placentari in sfaldamento). Con questo metodo si potrebbe offrire una profilassi più mirata con risparmio degli effetti collaterali in caso di feti Rh-.

La patologia da isoimmunizzazione Rh materno fetale non è scomparsa per alcune ragioni:

• Impossibilità di effettuare la profilassi in casi misconosciuti o in cui non è stata effettuata per negligenza
• Rifiuto dell'immunoprofilassi da parte della donna: preoccupazioni per il rischio infettivo, ultima gravidanza
• Immunizzazione spontanea prima della 28° settimana di gestazione
• Aumento delle indagini prenatali invasive non seguite da un'adeguata profilassi
• Immunizzazioni inspiegabili

Aborto

Interruzione della gravidanza prima della capacità di vita autonoma (23 settimane); può essere spontaneo o provocato, sporadico o ricorrente.

Incidenza: l'aborto è un evento tanto più frequente quanto più precoce è l'età gestazionale:
50%: aborto preimpianto
22%: preclinico, cioé prima ancora dell'evidenza clinica di gravidanza
12% clinico: dopo la diagnosi di gravidanza
1% avviene dopo la 16° settimana di gestazione

In base all'eziologia l'aborto spontaneo è dovuto ad anomalie cromosomiche nel 70-80% dei casi. Nel 20% circa ci sono altre cause:

• Locali: anomalie uterine, fibromi
• Generali: infezioni, diabete, malattie infiammatorie, assunzione di tossici o teratogeni in gravidanza. Queste cause devono essere sospettate di fronte ad aborti ricorrenti.

Clinica: l'aborto spontaneo si manifesta con metrorragia, talora associata a dolore addominale. La classificazione clinica dell'aborto prevede la distinzione tra:

• Minaccia di aborto: perdita vaginale di sangue, feto vitale (presenza di battito cardiaco all'ecografia), collo uterino chiuso.
• Aborto inevitabile: metrorragia, collo uterino dilatato.
• Aborto incompleto: espulsione parziale della camera gestazionale, collo uterino dilatato. Una parte della placenta rappresenta frequentemente il residuo.
• Aborto interno: feto non vitale, collo chiuso. Il feto morto può rimanere in utero anche per 2-3 settimane prima dell'espulsione e metrorragia.

Diagnosi: è posta in presenza di una delle due condizioni:

1. Gravidanza anembrionica: cavità vuota che cresce per effetto ormonale nonostante la perdita dell'embrione.
2. Embrione presente (>5mm) senza attività cardiaca

Entrano in diagnosi differenziale con l’aborto spontaneo le seguenti condizioni cliniche:

• Cause diverse di emorragia genitale: lesioni genitali, polipi del collo uterino, ecc.
• Gravidanza extrauterina
• Mola vescicolare

Terapia: è considerata in caso di aborto incompleto o interno anche se la maggior parte si risolve spontaneamente e le complicanze (infezioni ed emorragie) sono rare, sopratutto in epoca gestazionale precoce. L'atteggiamento attendista è pertanto giustificato e il raschiamento va preso in considerazione con cautela (sopratutto in presenza di residui minimi all'ecografia) per il rischio di incontinenza del collo uterino (insufficienza cervicale) descritta dopo ripetute dilatazioni. La terapia medica è volta a stimolare il completamento dell'espulsione e si avvale di uterotonici il cui ruolo è discusso mentre le prostaglandine in gel vaginale sono usate in quanto stimolano le contrazioni uterine e rammolliscono il collo uterino facilitando ulteriormente la completa espulsione dei residui.

Raschiamento
Dagli autori anglosassoni è definito dilatation and curettage in quanto se il collo uterino non è ampio da far passare il cucchiaino del raschiamento va dilatato con strumenti appositi. La procedura prevede l'eliminazione meccanica dei residui fetali dalla cavità uterina.

Aborto ricorrente
La stragrande maggioranza degli aborti è spontanea mentre una minoranza sono aborti ricorrenti, definiti tali quando si hanno 2-3 o più aborti spontanei consecutivi. L'eziologia degli aborti ricorrenti vede coinvolti:

• Aneuploidie ricorrenti secondarie a traslocazioni bilanciate nei genitori
• Malformazioni uterine: la più frequente è l'utero setto (incompleta unione dei dotti di Müller).
• Trombofilie congenite ed acquisite
• Malattie materne quali diebete, malattie tiroidee, malattie autoimmuni
• Infezioni del tratto genitale
• Fattori psicologici

Di fronte ad una paziente con storia di aborti ricorrenti le indagini da consigliare sono principalmente 3:

• Mappe cromosomiche dei genitori
• Isteroscopia alla ricerca di malformazioni
• Ricerca di Ac anti-fosfolipidi e LAC

In questi casi la soluzione consiste nella diagnosi prenatale delle anomalie cromosomiche fetali nel caso che sia la causa, nella correzione della malformazione uterina con la settotomia per esempio, nella profilassi con eparina (associata o meno ad aspirina a bassa dose) in caso di trombofilie.

Aborto procurato
Articoli 5 e 6 della legge 194/1978 stabiliscono le condizioni in cui è concessa l'interruzione volontaria di gravidanza (IVG) identificando 3 fasce di età gestazionale che differiscono per le norme in merito:

• <90 giorni di gestazione: l'IVG è concessa per cause mediche, psichiche e/o sociali espresse dalla donna. Il medico certifica la gravidanza e l'età gestazionale.
• Dai 90 giorni alla capacità di vita autonoma del feto (non stabilita con precisione):

• Condizioni cliniche (certificate dal medico) di rischio per la salute fisica o psichica della donna.
• Gravi anomalie fetali la cui conoscenza rappresenta un rischio per la salute fisica o psichica della donna

• Dopo capacità di vita autonoma: l'IVG è concessa solo in casi di grave rischio per la vita della donna.

 

Parto prematuro

Interruzione della gravidanza in periodo che va dall'acquisizione della capacità di vita autonoma del feto (23 settimane) fino a 36 settimane compiute. L'interruzione della gravidanza può essere spontanea o indotta.

Epidemiologia: il 90% dei parti avviene a 37 settimane compiute od oltre, l’8,3% circa a 32-36 settimane e circa l'1,7% avviene a meno di 32 settimane. Le nascite pretermine sono responsabili del 70% della mortalità perinatale e del 50% della morbilità neurologica a distanza.

Il parto pretermine comporta il rischio di immaturità fetale intendendo quasi esclusivamente l'immaturità polmonare legata al deficit del sufactante che predispone al Respiratory Distress Syndrome (RDS, malattia delle membrane ialine) per collasso alveolare. Il surfactante è una sostanza lipoproteica prodotta a partire dal 3° trimestre in quantità variabili da caso a caso.
Le conseguenze cliniche dell'immaturità fetale sono:

• Insufficienza respiratoria: RDS
• Emorragie cerebrali: legate a 3 fenomeni:

• Immaturità cerebrale
• Ipossia acuta per RDS
• Infezioni e altri fattori causali del parto pretermine

• Retinopatia del prematuro: spesso legata ad un'intubazione prolungata
• Enterocolite necrotizzante: di origine ischemica

Si distinguono 3 ordini di gravità del parto prematuro in base all'età gestazionale:

• Prematurità grave: 23-32 settimane
• Prematurità lieve: 32-36 settimane

Eziologia: le cause del parto prematuro sono numerose ed eterogenee, possono essere variabilmente associate tra di loro, tuttavia non c'è una singola causa predominante.

La fase finale che porta al parto pretermine è uguale al meccanismo del parto normale:

1. Attivazione della decidua: il distacco delle membrane dalla decidua induce la produzione di prostaglandine
2. Le prostaglandine provocano le contrazioni uterine, la maturazione cervicale e l’attivazione delle membrane
3. Dilatazione cervicale e maturazione della cervice uterina.

La cervice uterina è essenzialmente composta da tessuto connettivo, formato da abbondante matrice extra-cellulare che circonda le singole cellule e che è composta da collagene, proteoaminoglicani, elastina, glicoproteine (fibronectina, ecc.). La normale funzione di contenimento della cervice dipende dalla regolazione del suo tessuto connettivo ed in particolare dal suo contenuto in collagene.
La maturazione della cervice vede una diminuzione del contenuto totale in collagene e un aumento della solubilità del collagene e dell’attività collagenolitica. Il progesterone blocca la collagenolisi indotta dagli estrogeni; l’indometacina blocca l’azione delle prostaglandine.

Si parla di sindrome del parto pretermine la quale è divisa in base all'eziologia evidenziabile in:

• Idiopatica: senza causa apparente
• Da infezioni cervicovaginali: la risalita dei germi vaginali in cavità uterina e la colonizzazione delle membrane e della decidua può portare all'infezione del liquido amniotico e del feto. La reazione flogistica delle membrane e della decidua attiva quest'ultima e si innesca la fase comune finale che porta al parto pretermine. Si deve ricordare che anche infezioni locali possono essere causa di parto prematuro.
• Da insufficienza del circolo utero-placentare
• Da sovradistensione uterina: polidramnios, gemellarità, anomalie Mülleriane
• Da reazioni allergiche

Diagnosi:

• Gestazione inferiore a 37 settimane
• Contrazioni uterine regolari
• Trasformazione del collo uterino: accorciamento e dilatazione (di almeno 2cm)
• Rottura delle membrane: di per sé sufficiente per la diagnosi.

Terapia: il problema del trattamento consiste nella domanda se far partorire o procrastinare il parto per indurre un ragionevole sviluppo polmonare. La decisione è formulata sulla base dei dati clinici: eventuale sofferenza fetale e le condizioni materne (la severità dell'infezione per esempio).
Per procrastinare il parto si tenta di bloccare le contrazioni uterine con farmaci tocolitici, di indurre la maturità polmonare e di trattare l'eventuale infezione con terapia antibiotica:

• Tocolitici: hanno tutti l’effetto di ritardare il parto di 24-48 ore

• Beta-mimetici (ritrodina): gravati da molti effetti collaterali
• Magnesio solfato
• Indometacina: contrasta la produzione delle prostaglandine
• Calcio-antagonisti: nifedipina, interferisce con il meccanismo della contrazione uterina
• Antagonisti dell'ossitocina (atosiban): attualmente è il gold standard per i pochi effetti collaterali. Lo svantaggio sta nell'elevato prezzo del farmaco.

• Induzione della maturazione polmonare con steroidi: betametasone 12mg (ripetibile) iniziato almeno 24h prima del parto. Si è dimostrato efficace nel ridurre il rischio di RDS del 50%.
• Terapia antibiotica specifica in caso di infezioni materne e fetali.

Predizione del rischio: i rischio del parto pretermine può essere ipotizzato in base ad un’anamnesi positiva, a valutazione ostetrica ed ecografica del collo uterino e al dosaggio della fibronectina nel secreto vaginale: la fibronectina è un indice della maturazione della cervice in seguito alla trasformazione deciduale.
In categorie a rischio è giustificata la prevenzione del parto prematuro con riduzione dell'attività lavorativa, progesterone in gel vaginale ed eventualmente cerchiaggio cervicale.

Rottura prematura delle membrane

Normalmente (cioé nell'85% dei casi) la rottura delle membrane avviene durante il travaglio di parto sotto l'effetto delle contrazioni uterine e della dilatazione cervicale. In casi eccezionali il feto è espulso ancora avvolto nelle membrane (senza che avvenga la rottura).
Nel 15% dei casi circa la rottura delle membrane avviene prima del travaglio di parto (rottura prematura, o meglio, pretravaglio – PROM: Prelabour Rupture Of Membranes) ma questo non fa riferimento all'età gestazionale.
Le cause della rottura pretravaglio possono essere numerose ma l'ipotesi più accreditata è l'indebolimento delle membrane, spesso di origine flogistica infettiva da risalita di germi cervicovaginali.

Diagnosi: si basa sull'accertamento di perdita di liquido amniotico. In gravidanza aumentano le secrezioni vaginali e quindi le perdite vaginali fisiologiche; in alcuni casi le perdite sono notevoli (idrorrea gravidica) che deve essere differenziata dalla rottura di membrane. Per diagnosi di certezza dell'origine amniotica del liquido perso si può effettuare il test di cristallizzazione esaminando il liquido secreto a fresco al microscopio ottico: il liquido amniotico presenta delle formazioni arboriscenti tipiche; si può poi effettuare il test alla nostrazina (il liquido amniotico è alcalino). In casi dubbi l'ecografia può essere dirimente, evidenziando la riduzione del liquido amniotico.

Clinica e trattamento: la rottura prematura delle membrane è distinta in base all'epoca gestazionale in:

• PROM a termine: a 36 settimane compiute
• pPROM: Preterm PROM

La rottura a termine di solito prelude all'inizio del travaglio di parto entro 24-48 ore. Essendo la rottura di per sé un rischio per infezioni ascendenti il travaglio in genere è indotto dopo 24-48 ore se non insorge spontaneamente. Passate 18 ore dalla rottura è richiesta la profilassi antibiotica.
La rottura pretermine invece (PPROM) richiede il raggiungimento di maturità polmonare fetale prima dell'induzione del travaglio. L'atteggiamento di attesa richiede uno stretto monitoraggio sia materno che fetale. Gli steroidi sono utilizzati per indurre la maturità polmonare e per la profilassi antibiotica fetale si utilizza l'eritromicina.

 

 

Ginecologia e ostetricia

 

Placenta previa

La placenta raggiunge o ricopre l’orifizio uterino interno.

 

Normalmente l'inserzione della placenta è lontana (più di 2cm) dall'orifizio uterino interno (l'impianto posterofundico è quello canonico). Nella placenta previa l'impianto placentare interessa in parte o totalmente l'orifizio uterino interno. Un impianto distante >2 cm non ostacola mai il parto vaginale, un impianto 0-2 cm può creare dei problemi. Una placenta previa completa impedisce il parto vaginale.

Epidemiologia: si manifesta nello 0,6% delle gravidanze, e nello 0,3% dei casi richiede un taglio cesareo.

Clinica:

• Antepartum: metrorragia, a volte profusa, senza dolori (senza contrazioni quindi). Si manifesta di solito a 28-30 settimane in relazione alla formazione del segmento uterino inferiore in cui la dilatazione provoca la lacerazione della placenta.
• Intrapartum: metrorragia all'inizio del travaglio – in concomitanza con la dilatazione del collo uterino; richiede taglio cesareo.

Diagnosi: ecografica (l’ecografia transvaginale è dirimente). È spesso posta in pazienti asintomatiche.

Trattamento: le pazienti più problematiche sono quelle che presentano metrorragia prima del raggiungimento della maturità fetale. È necessario evitare visite ginecologiche

 

Placenta accreta
Penetrazione placentare eccessiva che va a interessare la profondità del miometrio oltrepassandone il terzo interno (placenta accreta p.d, 75-78%), l’intero spessore della parete uterina (placenta increta, 17%) o infine oltrepassa la sierosa (placenta percreta, 5%).
Un pregresso taglio cesareo aumenta il rischio di sviluppare una placenta percreta, la quale si sviluppa sulla cicatrice del taglio.
In questi casi è necessario estrarre il feto tramite taglio cesareo programmato ed asportare en bloc anche l’utero, limitando così la perdita emorragica.

Distacco intempestivo di placenta

Distacco della placenta che avviene prima dell’espulsione del feto.

Il secondamento normale parte dalla formazione di un ematoma in corrispondenza della parte centrale o di quella periferica della placenta. Nel primo caso l’espansione dell’ematoma stacca la placenta con la liberazione improvvisa della raccolta ematica. Nel secondo caso lo scollamento della placenta inizia dalla periferia ed è accompagnato da sanguinamento durante il processo. Analogamente il distacco intempestivo può:

• iniziare dalla parte centrale: in questo caso la raccolta ematica è intrappolata e il sanguinamento può non essere presente
• iniziare dal margine (distacco marginale): si presenta metrorragia.

 

Fattori di rischio:

• ipertensione
• trombofilia
• IUGR
• Traumi

Classificazione

	Grado 1 40-45%	Grado 2 40-45%	Grado 3 15%
Metrorragia	+/-	+++/-	+++/-
Contrazioni uterine	+/-	+++/ dolorose	tetania
Feto	Normale	Sofferente	morto
Altro	-	â fibrinogeno	coagulopatia

Diagnosi: ecografica, nonostante vi sia un 50% di falsi negativi. Frequentemente, si presenta come una emergenza chirurgica: dolore, utero contratto, metrorragia, sofferenza/morte fetale. C’è alto indice di sospetto in caso di metrorragia con contrazioni uterine, soprattutto se la placenta non è previa. L’ecografia può essere di aiuto, ma non esclude un distacco

Terapia:

• Espletamento del parto (taglio cesareo)
• Controllo ravvicinato delle condizioni materne per la possibile comparsa di emorragia da ipotonia uterina/CID
• L’Utero di Couvelaire (infarcimento completo di sangue) richiede pressoché sempre isterectomia

Gravidanze gemellari

Le gravidanze gemellari rappresentano l'1% delle gravidanze (e quindi il 2% dei nati). L'incidenza è in aumento negli ultimi anni e questo è dovuto al ricorso più frequente alla fecondazione assistita. La gemellarità può essere distinta in base alla zigosità (mono- o bizigote, poco importante dal punto di vista clinico) e alla corionicità (mono- o bicorionica). La gravidanza gemellare comporta un aumento della morbidità e della mortalità; infatti le gravidanze gemellari sono responsabili del 10% delle morti perinatali e del 20% delle paralisi cerebrali infantili. Tra le complicanze della gravidanza gemellare vanno annoverate:

• Parto pretermine
• IUGR
• Complicanze materne: sopratutto la preeclampsia, il diabete gestazionale e l'emorragia post-partum (a causa della sovradistensione uterina).
• Complicanze specifiche per gemelli monocoriali:
• Trasfusione acuta o cronica
• Feto acardico
• Feti congiunti

I feti dizigoti (i 2/3 del totale dei gemelli) originano da due ovociti fecondati da 2 spermatozoi e sono in pratica 2 fratelli concepiti per caso nello stesso momento. Sono gemelli bicoriali.

I gemelli monozigoti (1/3 dei gemelli) invece sono il risultato della divisione di un unico embrione nelle sue fasi precoci. In base al momento della divisione dell'embrione si determinano le caratteristiche della corionicità, del sacco amniotico (separato o unico) e della possibilità di essere congiunti.
Se la divisione embrionale avviene prima di 4 giorni dal concepimento (morula) le placente saranno separate, tra 4 e 8 giorni (blastula) si avrà una placenta unica ma separati sacchi amniotici, tra 8 e 13 giorni i gemelli saranno monocoriali e monoamniotici (prognosi pessima: 50% di aborti). Se la divisione avviene dopo la 13° giornata dal concepimento i gemelli saranno monocoriali, monoamniotici e congiunti.

 

Circa il 70% delle gravidanze gemellari sono bicoriali e il 30% sono monocoriali. Solo una piccola frazione delle monocoriali è anche monoamniotica. I gemelli congiunti sono eccezionali.

I gemelli monocoriali hanno un'elevata mortalità per i fenomeni che diventano possibili per la possibilità di un'incompleta separazione tra i due circoli ematici e quindi di trasfusione feto-fetale.

Trasfusione acuta
La trasfusione feto-fetale acuta è un rapido e massivo passaggio di sangue da un feto all'altro. Questa situazione può presentarsi per morte di uno dei due feti oppure al momento del clampaggio del cordone ombelicale del primo feto estratto (la placenta del feto nato fa da spugna per il sangue del feto ancora in utero): per questo motivo il taglio cesareo è meno rischioso per l’espletamento del parto nelle gravidanze monocoriali.

Trasfusione cronica
La sindrome da trasfusione feto-fetale si manifesta clinicamente nel 15% circa delle gravidanze monocoriali, molti altri feti rimangono verosimilmente asintomatici.
In base ai vasi interessati dallo shunt si distinguono trasfusioni arterovenose e arteroarteriose:

• lo shunt arteroarterioso inverte il flusso nelle arterie del feto ricevente provocando una grave ipossia e conseguenti danni gravissimi sopratutto al cuore e al cervello potendo risultare in un feto acardico (feto senza cuore e senza cervello).
• nello shunt arterovenoso il feto donatore subisce un dissanguamento cronico con anemia, ipossia e crescita ritardata e compromessa. Il feto ricevente subisce il sovraccarico di volume e rischia lo scompenso cardiocircolatorio (feto pletorico) di cui è segno il polidramnios.

Senza terapia la sopravvivenza fetale è inferiore al 10% e la probabilità di sequele neurologiche è elevata. Le terapie proposte per la sindrome da trasfusione feto-fetale includono l'amniocentesi evacuativa che risolve il polidramnios e rimuove il sovraccarico di liquidi ritardando l'evoluzione del quadro. La LASER-coagulazione invece si prefigge di interrompere i vasi comunicanti tra i due circoli. Si effettua con uno strumento a fibre ottiche introdotto nella cavità amniotica. Con la diatermocoagulazione può essere escluso dalla circolazione il feto acardico. Sotto le 22 settimane di gestazione si deve considerare l'interruzione della gravidanza.
Con queste metodiche terapeutiche la sopravvivenza fetale giunge al 70% e i danni neurologici sono ridotti al 10-20%.

Monitoraggio delle gravidanze gemellari
La gravidanza gemellare richiede un monitoraggio stretto e intenso: ogni 15 giorni per le gravidanze monocoriali, ogni 30 per le bicoriali nel 3° trimestre. Le linee guida per il management di una gravidanza gemellare sono:

• Frequenti controlli
• Identificazione precoce della corionicità: ecografia
• Astensione precoce dal lavoro
• Supplementazione di ferro e vitamine
• Controlli clinici per HTN, diabete e anemia
• Ospedalizzazione precoce e monitoraggio intensivo delle gravidanze plurifetali (>2 feti)

Il parto non deve essere necessariamente cesareo. Può essere eseguito un parto vaginale se entrambi i feti sono in presentazione di vertice e non sono monocoriali.

Ipertensione in gravidanza

Le complicanze ipertensive della gravidanza compongono un capitolo importante dal momento che queste situazioni fanno parte delle principali cause di morte materna in gravidanza.
L'ipertensione complica il 7-10% di tutte le gravidanze ed è una caratteristica esclusiva della specie umana.

Fattori di rischio per complicanze ipertensive sono:

• Nulliparità: è uno dei fattori più importanti essendo l'ipertensione assai tipica della 1° gravidanza
• Precedente ipertensione in gravidanza
• Storia famigliare di ipertensione (HTN)
• Storia personale di HTN o nefropatia
• Diabete od obesità
• Gemellarità
• Idrope fetale non immune: assieme al precedente costituiscono un fattore di rischio in quanto comportano un aumentato volume uterino
• Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi: una trombofilia acquisita
• Gravidanza molare

Epidemiologicamente il fumo di sigaretta e la persistenza del partner costituiscono dei fattori protettivi.

Le forme ipertensive in gravidanza sono classificate in base clinica in:

• HTN gestazionale: insorge in gravidanza (nella 2° metà solitamente, insorgenza precoce deve far sospettare una gravidanza molare)
• HTN proteinurica (pre-eclampsia): alla precedente si aggiunge il rilievo di proteinuria. Questa è l'espressione più frequente di ipertensione in gravidanza
• HTN cronica o nefropatia cronica: patologie preesistenti alla gravidanza la cui diagnosi non di rado si fa proprio grazie agli accertamenti di routine per la gestazione. Di per sé la gravidanza ha effetti ipotensivi nella prima metà per effetto vasodilatatore degli estrogeni, ma nella seconda metà la pressione sanguigna cresce e mette queste pazienti a rischio di complicanze.
• HTN cronica con sovraimposta pre-eclampsia
• Forme inclassificate: per esempio la sola proteinuria senza HTN
• Eclampsia: quadro di pre-eclampsia con l'aggiunta di compromissione cerebrale (su base ipertensiva) che si estrinseca in convulsioni tonico-cloniche con possibili complicanze immediate e potenzialmente letali.

Fisiopatologia
La causa dell'ipertensione in gravidanza rimane ignota ma si ritiene che uno degli elementi fisiopatologici cruciali sia un'alterazione del processo di invasione del trofoblasto che si arresta prima di arrivare ad invadere il 1/3 interno del miometrio. Associato ad esso si osserva un'occlusione trombotica delle arterie spirali dell'utero. L'insieme di questi fattori (insufficiente penetrazione placentare e trombosi vascolare) fanno sì che il circolo utero-placentare abbia un ristretto letto vascolare e quindi alte resistenze emodinamiche con la conseguente bassa portata. In questo modo si instaura un'insufficienza circolatoria utero-placentare.
Le cause dell'insufficiente invasione trofoblastica non sono chiare ma ci sono ipotesi genetiche ed immunologiche; la trombosi può essere spiegata, almeno in alcuni casi, dalla sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.
L'inadeguata invasione porta quindi ad un'ischemia placentare che comporta un danno endoteliale del circolo materno con lesioni da ipertensione legate ad una vasocostrizione generalizzata nel tentativo di adeguare la portata placentare accompagnata da aumentata aggregazione piastrinica. Queste sono le alterazioni emodinamiche ed emostatiche che portano alla pre-eclampsia.
La vasocostrizione però non si limita al circolo uterino e sortisce danni anche a livello sistemico (a causa delle lesioni vascolari – emorragie e necrosi): fegato, reni, polmoni. Alla base delle lesioni renali ci sono due fenomeni che portano alla tipica endoteliosi capillare glomerulare:

1. ridotta filtrazione glomerulare: comporta oliguria
2. aumentata permeabilità glomerulare: alla base della proteinuria
3. danno alla membrana glomerulare (endoteliosi dei capillari glomerulari)

Ipertensione gestazionale
Viene definita tale un'ipertensione rilevata in due occasioni a 6 ore di distanza con valori uguali o superiori a 140/90mmHg, insorta dopo 20 settimane di gestazione. Nell'ipertensione gestazionale la proteinuria è assente.

Pre-eclampsia
Ai rilievi pressori precedenti si aggiunge proteinuria. Il quadro di pre-eclampsia viene distinto in base alla gravità in:

• Lieve-moderata: pressione arteriosa ≥140/90 e proteinuria di almeno 0,1g/L
• Severa: ≥160/110 e proteinuria supera i 5g/24h, oppure quadro lieve-moderato con sintomi e segni aggravanti.

La classica descrizione di edema accompagnante la pre-eclampsia può essere fuorviante in quanto l'80% delle donne gravide presenta edema di vario grado e l'assenza si edema non esclude la sindrome pre-eclamptica.
Viene considerata severa una pre-eclampsia che presenti uno o più dei seguenti (anche se i rilievi pressori e di proteinuria la collocano nella severità lieve-moderata):

• Oliguria: <500ml/24h
• Sintomi ipertensivi: cefalea, scotomi, alterazioni del visus, alterazioni della coscienza (sono tutti segni di compromissione cerebrale)
• Edema polmonare, cianosi
• Epigastralgie e dolore nel quadrante superiore destro: non devono essere confusi con i sintomi del reflusso gastroesofageo che è comune in gravidanza per venir meno della funzione contentiva del cardias sotto l'effetto degli ormoni. Dolore epigastrico associato a dolore nel quadrante superiore destro fa sospettare una grave compromissione epatica.
• Alterazioni di funzionalità epatica: innalzamento transaminasi, aumento PT, ecc
• Piastrinopenia
• IUGR

Eclampsia
La comparsa di convulsioni in un contesto di pre-eclampsia severa (75% dei casi) o moderata (25%) fa cambiare la definizione in eclampsia. Questa può manifestarsi nel periodo prima del parto (25%), durante il parto (50%) o subito dopo il parto (25%).

Ipertensione cronica con pre-eclampsia sovrapposta
HTN cronica rilevata prima della 20° settimana (≥140/90) e complicata da un aggravamento dell’ipertensione (+30 mmHg sistolica o +15 mmHg diastolica) e dalla comparsa di proteinuria. Il 15-30% delle ipertese croniche sviluppa una pre-eclampsia sovrapposta.

Complicanze della pre-eclampsia

• HELLP syndrome (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets): l’emolisi è dimostrata da iperbilirubinemia ed aumento dell’LDH; le piastrine scendono sotto 100.000 e le transaminasi aumentano. L’HELLP è indicazione all’immediato espletamento del parto. Insorge nell’1-2% delle pre-eclampsie e clinicamente si manifesta con dolore in ipocondrio destro ed epigastrio, associati a vomito. Nel 70% dei casi compare prima del parto, ma può manifestarsi anche fino a 7 gg dopo il parto. Nel 20% dei casi manca l’ipertensione.
• Abruptio placentare: distacco intempestivo di placenta normalmente inserita
• CID
• Insufficienza renale
• Ematomi sottofasciali

Trattamento delle complicanze ipertensive
La sicurezza della madre è al primo posto; per quanto riguarda il feto ci si pone l’obiettivo di far nascere un bambino che non abbia necessità di cure intensive prolungate.

Le terapie proposte per HTN in gravidanza sono:

• Riposo a letto: l'efficacia del bed-rest non è confermata ma può essere un presidio utile in regime domiciliare in casi lievi.
• Terapia anti-ipertensiva: Ca++-antagonisti, β-bloccanti. Non è tuttavia chiaro se i benefici del trattamento farmacologico superino i rischi. Comunque non si deve abbassare la pressione eccessivamente per non compromettere la perfusione placentare e indurre un ritardo di crescita fetale. Il farmaco di scelta è la nifedipina e altri calcio-antagonisti.
• Monitoraggio materno-fetale per cogliere tempestivamente eventuali complicanze

La terapia della pre-eclampsia dipende dal periodo di gestazione:

• ≥37 settimane: espletamento del parto. Attualmente è la terapia di scelta anche in età gestazionali più basse (32-34 settimane) per le capacità assistenziali neonatologiche.
• <37 settimane: sedazione (benzodiazepine, sicuramente un presidio valido nelle forme severe), riposo a letto, terapia antiipertensiva, monitoraggio materno e fetale

Per la pre-eclampsia severa le linee guida suggeriscono:

• ≥32-34 settimane: espletamento del parto
• <23 settimane: interruzione della gravidanza – difficilmente si riesce a portare una gravidanza con pre-eclampsia severa oltre i 15 giorni dalla diagnosi.
• 23-32 settimane: è indicato un management conservativo e terapia cortisonica per profilassi dell'immaturità polmonare fetale. Lo scopo è di portare alla maturità il feto ed espletare il parto, quindi sedazione (solfato di magnesio – è di scelta anche per la prevenzione dell'attacco epatico), terapia anti-ipertensiva (nifedipina, labetalolo, metildopa), steroidi e monitoraggio materno-fetale in regime di ospedalizzazione.

Una volta intrapresa la terapia conservativa ci possono insorgere condizioni che pongano l'indicazione all'espletamento immediato del parto che sono:

• HELLP
• CID
• Edema polmonare
• Eclampsia
• Insufficienza renale
• HTN non controllata
• Abruptio
• Rottura delle membrane o inizio del travaglio
• Sintomatologia ipertensiva (scotomi, cefalee, epigastralgia)
• Cause fetali quali sofferenza fetale, oligoidramnios, IUGR severa

Screening e profilassi della pre-eclampsia
Lo screening della preeclampsia è volto ad individuare le donne ad alto rischio di questa complicazione ed è giustificato dalla possibilità di preeclampsia precoce (20-32 settimane) che rappresenta una causa importante di mortalità. I criteri diagnostici attuali (pressione arteriosa e proteinuria) identificano casi già conclamati mentre con lo screening sarebbe possibile una diagnosi e una terapia precoce (aspirina).
Il test di screening più largamente accettato è la velocimetria Doppler che ricava dalla velocità di flusso ematico nelle arterie spirali le resistenze del circolo uteroplacentare. In preeclampsia le arterie spirali non subiscono le variazioni normali quali l'aumento di calibro e assottigliamento della parete. Con la velocimetria Doppler la componente diastolica è quella più significativa – più è rappresentata più alte sono le resistenze. Le caratteristiche del tracciato preeclamptico sono l'alta pulsatilità e l'incisura (notching) all'inizio della diastole. Per una valutazione quantitativa è stato proposto l'indice di resistenza: (velocità in sistole – velocità in diastole)/velocità in diastole. Sono ritenuti valori normali di indice di resistenza ≤0.60 mentre valori maggiori indicano il rischio di sviluppare la preeclampsia. In effetti è stato osservato che il 30% delle nullipare con indice di resistenza >0.60 sviluppano preeclampsia.
Il test di screening viene pertanto consigliato a 20-24 settimane a tutte le donne ad alto rischio (anamnesi, rilievo di HTN ecc) e a rischio intermedio (nullipare). Non è indicato in donne a basso rischio – pluripare senza precedente complicanza ipertensiva.
Allo stato attuale il rilievo fuori norma delle resistenze indicano di procedere con controlli ravvicinati di pressione e proteinuria per identificare precocemente la comparsa clinica della malattia. L'impiego di aspirina a basse dosi si è dimostrato efficace nel ridurre la gravità delle manifestazioni ma non di prevenire l'insorgenza (l'errata placentazione è già avvenuta prima del test di screening).

Diabete in gravidanza

Nell'approccio al diabete in gravidanza bisogna distinguere nettamente il diabete gestazionale da quello preesistente alla gravidanza. La classificazione di White stabilisce le classi di diabete in gravidanza con gravità crescente:

A	Gestational diabetes	F	nephropathy
B	age of onset ≥20 years (maturity onset diabetes), duration <10 years, no vascular lesions	G	many failures
C	age of onset 10-19 years of age, duration 10-19 years, no vascular lesions	H	cardiopathy
D	age of onset < 10 years of age (D1), duration ≥20 years (D2), benign retinopathy (D3), calcified arteries of legs (D4)	R	proliferating retinopathy
E	calcified arteries of pelvis (no longer sought)	T	renal transplant

Complicanze del diabete in gravidanza
Le complicanze gravidiche materne del diabete includono:

• Polidramnios
• Preeclampsia
• Coma, ipoglicemia, acidosi
• Complicanze vascolari
• Complicanze neurologiche

Nelle forme più gravi le complicanze sono più frequenti. Tra le complicanze fetali del diabete possiamo citare:

• Macrosomia: classi A, B e C (diabete più grave comporta di solito un ritardo di crescita a causa della vasculopatia uteroplacentare)
• Malformazioni: in particolare quelle cardiache. L'incidenza è legata al controllo glicemico nelle primissime fasi della gravidanza (concepimento e sviluppo embrionale).
• Ritardo di crescita: sopratutto in classi D, E, F
• Ritardo della maturazione polmonare

Diagnosi: per screening in presenza di glicemia normale si utilizza il carico orale di glucosio (OGCT – Oral Glucose Challenge Test) con 50g di glucosio e rilievo glicemico dopo 1h. Il risultato è da considerarsi positivo se la glicemia supera i 135mg/dL e indica test di conferma (curva glicemica completa).
Lo screening in Italia è proposto a donne a rischio: storia famigliare positiva, obesità, precedente figlio macrosomico, precedente feto nato morto (il diabete ne è una delle maggiori cause), precedenti malformazioni fetali, precedente polidramnios, abortività ripetuta.

Trattamento: l'obiettivo del trattamento è il mantenimento dell'euglicemia. Il controllo metabolico deve essere serrato, sopratutto in epoca periconcezionale. Questo management richiede un lavoro di gruppo con coinvolgimento di vari specialisti: ostetrico, ginecologo, diabetologo, dietista, neonatologo.
Un controllo glicemico ottimale può essere ottenuto con diversi mezzi:

• Dieta: spesso sufficiente per diabete gestazionale
• Esercizio fisico per un’ora e mezza dopo ogni pasto
• Insulina: non attraversa lan placenta come fanno gli ipoglicemizzanti orali che sono pertanto controindicati.

Il management inoltre prevede controlli sia materni che fetali. I controlli materni sono i soliti per il diabete: Hb glicata, funzionalità renale, cardiaca ed esame del fondo oculare. I controlli fetali si focalizzano sulla crescita fetale (con ecografie seriate – la macrosomia è un indice di uno scarso controllo glicemico) e morfologia con ecografia di secondo livello (con ecocardiografia) per evidenziare eventuali malformazioni.
In passato si tendeva ad anticipare il parto per il rischio di morte intrauterina del feto. Oggigiorno in presenza di controllo glicemico buono a 38 settimane e crescita regolare del feto si tende ad effettuare il parto a termine. In casi di macrosomia si deve considerare il taglio cesareo.

Cardiopatia materna in gravidanza

Ci sono 3 momenti cruciali in cui la donna cardiopatica in gravidanza è a rischio maggiore di scompenso cardiaco:

• 18-20 settimane: è il momento del maggiore aumento della gittata materna e di maggior aumento di lavoro cardiaco durante la gravidanza. Superata questa fase sono poco probabili complicanze di scompenso.
• Travaglio e parto: la gettata cardiaca aumenta del 40-50%, sia pel la dismissione in circolo di catecolamine a seguito del dolore e dell’ansia, sia per le contrazioni uterine e del torchio addominale.
• Immediato post-partum: immediatamente dopo il secondamento la contrazione dell'utero porta all'esclusione del circolo uteroplacentare spingendo il volume di sangue verso il circolo sistemico potendo portare al sovraccarico. Le perdite ematiche possono precipitare anch'esse lo scompenso.

Il counselling ha un ruolo importante e si basa sulle classi NYHA e le classi III e IV sono intuitivamente ad altissimo rischio di scompenso in gravidanza.

Management:

• Visite prenatali e controlli in ospedale frequenti specie per le classi 3^ e 4^
• Evitare l’eccessivo aumento di peso e l’edema
• Limitare o evitare l’attività fisica
• Evitare l’anemia
• Rilievo tempestivo dei problemi
• Infezioni
• Scompenso cardiaco (tachicardia >100, epatosplenomegalia)
• Congestione polmonare (dispnea, ortopnea)
• Aritmie

Trattamento durante il parto: sedazione, analgesia, profilassi antibiotica; nelle classi NYHA 3 e 4 monitoraggio continuo di condizioni cardiocircolatorie, diuresi, emoglobina ed elettroliti. Il parto sarà preferibilmente vaginale, con accorciamento della fase espulsiva tramite ventosa ed evitamento delle spinte espulsive.

Infezioni in gravidanza

Infezioni  prenatali: contratte dalla madre e/o dal feto in qualunque periodo gestazionale; possono raggiungere il feto o per via ematogena (transplacentare) o per via ascendente (dalle vie genitali). L’infezione della madre non sempre si traduce in infezione della placenta (placentite), né la placentite si traduce sempre in infezione del feto; inoltre non sempre le infezioni fetali portano a conseguenze clinicamente evidenti.
Infezioni connatali: acquisite durante il parto per il contatto dei fluidi materni infetti con il feto (sangue, congiuntiva, mucose…)
Infezioni post-natali: acquisite entro il primo mese di vita extrauterina, tramite il latte materno, il sangue, il contatto diretto o la saliva.

 

Infezioni prenatali
Durante lo sviluppo intrauterino, il feto è protetto dalle infezioni sia tramite le barriere fetali (placenta) sia tramite le immunoglobuline materne: le IgG, infatti, penetrano la placenta e conferiscono protezione al feto fino circa al sesto mese di vita. Se il neonato è allattato al seno, per il periodo dell’allattamento le IgA aggiungono protezione. Fino al secondo anno di vita del bambino, però, l’immunità nei confronti degli antigeni polisaccaridici T-indipendenti è carente, così come la risposta fagocitaria e l’attivazione del complemento: se a questo si aggiunge la soppressione dell’immunità cellulo-mediata materna per evitare il rigetto del feto, si può comprendere come alcune infezioni abbiano la possibilità di oltrepassare tali difese.
L’infezione del feto può portare a diverse conseguenze: dall’aborto alla malattia clinicamente in apparente, passando per il parto prematuro e malformazioni fetali.

STORCH:

• Syphilis (Treponema pallidum)
• Toxoplasmosis (Toxoplasma gondii)
• Other Infections (EBV, HBV, HCV, HIV, Listeria, influenza)
• Rubella (virus della rosolia)
• Cytomegalovirus
• Herpes simplex virus

Patogenesi:

• Interferenza con la normale organogenesi
• immaturità immunologica del feto (IgM iniziano dalla 20°sett)
• epoca gestazionale
• Reazione infiammatoria dei tessuti secondaria all’infezione
• Insufficienza placentale secondaria all’infezione stessa

Sifilide
Ogni anno 1.000.000 gravidanze sono complicate da sifilide, con il 46% di aborti, il 27% di casi di sifilide congenita e il 27% di basso peso alla nascita.
Il neonato si infetta generalmente in utero per passaggio transplacentare, anche se è possibile il contagio diretto durante il parto da una lesione genitale. In assenza di lesioni cutanee sulla mammella della madre non c’è evidenza di trasmissione con l’allattamento al seno.
Il rischio maggiore di trasmissione si ha nel caso di sifilide primaria non trattata, secondo la legge di Kassowitz (“tanto è maggiore il tempo trascorso dall’infezione della donna, tanto minori sono le probabilità che vi sia trasmissione al feto”). Il feto risulta suscettibile dopo il 4° mese; si effettua perciò uno screening sulle gravide al 1° e 3° trimestre e dopo contatti a rischio.
Sifilide congenita precoce (early): i sintomi compaiono entro i primi 2 anni di vita, in genere tra 3 e 8 settimane con

Sifilide congenita tardiva (late): i sintomi compaiono dopo i 2 anni e spesso si manifestano alla pubertà;

• Cicatrici derivate dalle iniziali lesioni della sifilide congenita precoce o provocate dalla reazione all’infiammazione persistente
• Triade di Hutchinson: malformazione degli incisivi mediani superiori di seconda dentizione (che mostrano obliquità convergente verso il basso, allargamento del colletto e un'incisura semilunare a carico del bordo libero), cheratite interstiziale (la più comune), sordità da danno dell’VIII nervo cranico
• Ritardo mentale

Toxoplasmosi
Contagio: la madre si infetta tramite l’ingestione delle cisti contenute nella carne poco cotta (particolarmente a rischio la carne dei grossi animali, quali mucche, maiali, pecore e cavallo) o tramite il contatto con le oocisti presenti nelle feci del gatto.
La donna sieronegativa deve pertanto adottare precauzioni durante la gravidanza, quali il lavaggio accurato delle mani, la cottura completa della carne, l’uso di guanti per maneggiare carne e verdure crude, e se possibile delegare ad altri l’eventuale pulizia della lettiera dei gatti. Con rare eccezioni, la toxoplasmosi congenita è secondaria a una infezione primaria materna durante la gravidanza; nella donna l’infezione primaria è nell’80% dei casi asintomatica, nel 20% invece si manifesta con sintomatologia simil-mononucleosica.
Epidemiologia: la sieropositività anticorpale è del 16-40% in USA e UK, e del 50-80% in Europa continentale (in questa zona la prevalenza della toxoplasmosi congenita è di 7-10/10.000): questo in parte giustifica le diverse misure preventive adottate nei diversi Paesi.
Trasmissione e conseguenze: il rischio di trasmissione è indipendente dalla severità clinica dell’infezione materna, ma correlato all’età gestazionale: al 1° trimestre il 17% si infetta (con il 5% di rischio di fetopatia grave, richio che diminuisce con il trascorrere della gravidanza); dal 2° trimestre il 65%. Complessivamente, il 30-40% delle donne infettate durante la gravidanza avrà un bambino congenitamente infetto:

• Forme asintomatiche (parto pretermine, IUGR)
• Forme diffuse (aborto, parto pretermine di feto morto)
• Forme localizzate, 10-15% (neuro-oculare, con la tetrade di Sabin: idrocefalo, corioretinite, convulsioni, calcificazioni endocraniche)
• Forme tardive, 85-90% (inapparenti alla nascita, ma aumentato rischio di cecità, sordità e ritardo mentale)

Screening e terapia: in Italia si effettua un test anticorpale appena si instaura la gravidanza, con ripetizione ogni 4-6 settimane nelle sieronegative, che saranno anche istruite ad evitare comportamenti a rischio. Qualora si assistesse ad una positivizzazione anticorpale nel 1o o 2o trimestre sarà necessario informare la donna riguardo alle terapie disponibili e anche a una possibilità di interruzione di gravidanza.

Dati limitati indicano che la terapia delle donne infettate durante la gravidanza può avere effetti benefici sul feto. La spiramicina (disponibile negli USA distribuita dal FDA) è stata usata per prevenire la trasmissione dell'infezione materna al feto. La pirimetamina e i sulfamidici sono stati usati in gravidanze avanzate per curare il feto contagiato. Gli studi suggeriscono che il trattamento dei bambini sintomatici e asintomatici può migliorare la prognosi, se comparati con i controlli. Quindi, il trattamento con pirimetamina (1 mg/ kg/die PO, dose massima 25 mg), sulfadiazina (85-100 mg/kg/die per os, dose massima 4 g in 2 dosi refratte), insieme alla leucovorina (10 mg per os 3 volte a settimana) è raccomandato insieme alla consulenza da parte di un esperto. L'uso dei corticosteroidi in presenza di infiammazione è controverso e deve essere stabilito caso per caso.

Other infections
Sono rare e dovute a EBV, HBV, HCV, HIV, Listeria, influenza; i segni e sintomi variano a seconda dell’agente eziologico.

1. Epatite B
Trasmissione e conseguenze: la modalità di contagio verticale può essere sia transplacentare (che è però meno frequente, e comunque nella seconda metà della gravidanza) che con natale (pari rischio tra parto cesareo e naturale); l’allattamento non è particolarmente a rischio.

• A rischio elevato (70% di trasmissione, 50% neonato portatore cronico): epatite acuta nel III trimestre, portatrice cronica HBeAg positiva, parto durante l’incubazione dell’epatite
• A basso rischio: epatite acuta nel I o II trimestre, portatrice cronica HBeAg negativa

Screening e terapia: in Italia si effettua il test a tutte le gravide al III trimestre, con profilassi alle positive e nei casi di presunta infezione tramite Ig specifiche e vaccino. L’allattamento al seno non è controindicato.

2. HIV
Trasmissione e conseguenze: la trasmissione è nel 23% dei casi intrauterina (si considera infettato in utero un neonato i cui test virologici si positivizzano entro le prime 48h di vita), nel 65% intrapartum e nel 12% tramite l’allattamento (sia con il latte in sé che tramite il sangue delle ragadi).
Il rischio di infezione per un lattante nato da madre HIV-positiva che non ha ricevuto terapia antivirale durante la gravidanza è stimato tra il 13 e il 39%; la trasmissione verticale è più frequente nei casi di infezione contratta in gravidanza, malattia sintomatica, riduzione dei CD4, viremia materna elevata, procedure diagnostiche invasive, fumo di sigaretta e infine infezione placentare. Nei parti per via vaginale, il primo nato di due gemelli è a rischio più elevato del secondo. Il taglio cesareo sembra ridurre il rischio.
L’infezione da HIV materna aumenta di per sé il rischio di aborto, in più in caso di infezione endouterina il neonato potrà avere la cosiddetta “sindrome dismorfica neonatale” con ritardo di crescita, microcefalia, ipertelorismo, prominenza delle bozze frontali, naso insellato, rime palpebrali oblique e naso corto.
Screening e terapia: in caso di sieropositività materna si adotta il protocollo 076: zidovudina per os a partire dalla 14° settimana, che viene passata i.v al travaglio e somministrata per os al neonato per 4 settimane; inoltre si effettua il parto tramite un cesareo elettivo e si vieta l’allattamento al seno; la corretta applicazione delle procedure indicate riduce il rischio di trasmissione al 2%.

3. Parvovirus B19
È l’agente eziologico del megaloeritema infettivo o quinta malattia, e può essere causa di crisi aplastiche in pz con anemia emolitica cronica e poliartrite acuta.
Trasmissione e conseguenze: le donne in età fertile sono negative nel 45-65% dei casi, con rischio di trasmissione in caso di infezione che si aggira intorno al 30% . Nel 95% dei casi l’infezione fetale non ha conseguenze, ma nei restanti si manifesta con aborto, IUGR, anemia, miocardite, peritonite da meconio o idrope, quest’ultima dovuta alla localizzazione midollare del virus che provoca l’aumento dell’emopoiesi extramidollare, con riduzione della funzionalità epatica e quindi della sintesi di albumina. La riduzione dell’osmolarità associata all’insufficienza epatica da anemia provoca la fuoriuscita dei liquidi dal circolo.

Rosolia

Età gestazionale	Alterazioni
	oculari	uditive	cardiache	neurologiche
4 settimane	62%	85%	60%	55%
5-8 settimane	30%	74%	58%	60%
9-12 settimane	8%	68%	30%	22%
13-16 settimane	<1%	50%	5%	10%

La rosolia è causata da un virus a RNA della famiglia Togaviridae del genere Rubivirus.
Trasmissione e conseguenze: la rosolia congenita è tipicamente derivante da una infezione materna primaria. Il virus della rosolia invade le vie respiratorie superiori; compare un rash cutaneo 10 giorni dopo il quale si ha la viremia e diffusione in differenti siti, compresa la placenta. L’infezione dei villi coriali provoca da un lato l’ingresso del virus nella circolazione fetale con alterazione della morfogenesi, dall’altra la diffusione nel liquido amniotico con infezione del cristallino e cataratta.
Il rischio di trasmissione al prodotto del concepimento è del 90% in caso di infezione contratta nel primo trimestre, del 10-40% nel II trimestre e molto bassa nel terzo; allo stesso la gravità delle conseguenze sul feto è massima nel primo trimestre.

• Sd. da rosolia congenita: difetti oculari (cataratta, glaucoma, retinopatia, microftalmia), malformazioni cardiache (persistenza del dotto di Botallo, stenosi dell’a. polmonare e dell’aorta, difetto del setto i.v), ipoacusia neurosensoriale, ritardo psicomotorio.
• Fetopatia rubeolica evolutiva: alterazioni ossee (osteogenesi ed ossificazione delle metafisi), ematologiche (anemia e porpora trombocitopenia), viscerali (epatosplenomegalia, ittero e diabete) e IUGR.
• Aborto/morte fetale tardiva.
• Sequele tardive negli asintomatici (ipoacusia, ritardo mentale, ipotiroidismo, glaucoma, diabete, pan encefalite cronica progressiva).

Screening e terapia: l’infezione materna si rende manifesta per la positivizzazione delle IgM con basso indice di avidità e assenza di anticorpi anti E2. Nel neonato è possibile valutare il profilo anticorpale e l’eventuale eliminazione del virus nelle urine: l’assenza degli ac vs. E2 e la positività del virus nelle urine sono indicativi di alto rischio di sindrome da rosolia congenita o comunque sequele tardive; se il piccolo invece ha gli Ac. contro E2 e non ha virus nelle urine il rischio è basso, anche in presenza di IgM specifiche. La profilassi si basa sul vaccino alle ragazze prepuberi; in caso di infezione in gravidanza, specie se nel primo trimestre, si ricorre alla somministrazione di Ig specifiche e comunque si suggerisce alla gravida di prendere in considerazione l’aborto terapeutico.

Citomegalovirus
Il CMV, un virus a DNA che appartiene alla famiglia degli Herpesviridae, ha preso il nome dalle caratteristiche grandi cellule, che contengono inclusioni intranucleari e citoplasmiche, spesso riscontrate nei prelievi istologici. Come altri herpesvirus, il CMV è capace di latenza e riattivazione.
Il CMV è stato isolato in vari siti compresa la saliva, l'urina, il latte materno, lo sperma, il muco cervicale, il liquido amniotico e nel sovranatante dopo centrifugazione del sangue (buffy coat).

	Infezione primaria	Riattivazione
Trasmissione verticale	20-50%	0,5-2%
Sintomatici alla nascita	15-20%	2-5%
Sequele tardive	10-20%	1-4%

Trasmissione e conseguenze: in Italia la sieropositività è intorno al 70%. Molte donne che vengono infettate dal CMV durante la gravidanza sono asintomatiche, ma qualcuna sviluppa una malattia simile alla mononucleosi. L'infezione congenita da CMV, che si verifica nello 0,3-2% di tutti i nati vivi, si pensa che derivi dall'acquisizione transplacentare di una infezione materna primaria o ricorrente.
Una malattia clinicamente evidente nel neonato si verifica molto più facilmente dopo l'esposizione a un'infezione materna primaria, in particolare nella prima metà della gravidanza, soprattutto fino a 12-16 settimane. L'infezione perinatale da CMV è contratta per esposizione alle secrezioni cervicali infette, al latte materno o a emoderivati. Si ritiene che gli anticorpi materni abbiano funzione protettiva e che la maggior parte di questi neonati a termine sia asintomatica o non sia colpita in caso di contatto con il virus. D'altra parte, i bambini prematuri privi di anticorpi contro il CMV che ricevano sangue sieropositivo, possono sviluppare una malattia grave; è pertanto necessario trasfonderli solo con sangue CMV-negativo e limitare i contatti potenzialmente infettivi.
Circa il 10-15% dei bambini con infezione congenita da CMV sono sintomatici alla nascita: il 30% dei piccoli muoiono, mentre i restanti avranno sequele neurologiche nel 70% dei casi (sindrome poliviscerale, deficit uditivo 60%, ritardo mentale 45%, corioretinite 15%, danni neurologici 35%).
Anche gli asintomatici però non sono privi di rischio: avranno sequele neurologiche tardive nel 10-15% dei casi, ovvero 75.000 nel mondo (deficit uditivo 7-15%, ritardo mentale 3-10%, corioretinite 1-2%, danni neurologici < 1%). In particolare, la trasmissione del virus nel primo trimestre porta ad una grave forma caratterizzata dalle alterazioni sopra elencate associate a prematurità, epatosplenomegalia, ittero, CID, piastrinopenia, petecchie e microcefalia.
Screening e terapia: si ricercano le IgM nel sangue neonatale, si ricerca il virus nelle urine con PCR o si effettuano colture virali, anche se la positività non ha alcun valore prognostico.

Herpes simplex
Trasmissione e conseguenze: le stime dell'incidenza variano da 1/3000 a 1/20000 nati vivi. L'HSV di tipo 2 è responsabile dell'80% dei casi; il 20% è causato da HSV di tipo 1.
La trasmissione è nel 15% dei casi transplacentare, nell’80-90% avviene durante il parto e fino al 10% dopo la nascita per contatto con lesioni dei famigliari.

Le manifestazioni cliniche, di solito, si hanno tra la 1a e la 2a sett. di vita; tuttavia, i sintomi possono non comparire fino alla 4a sett. di vita. Il segno patognomonico dell'infezione è rappresentato da vescicole cutanee, che, se non trattate, frequentemente inducono entro 7-10 giorni una progressiva e più grave forma di malattia. Comunque, fino al 45% dei neonati infetti non presenta inizialmente vescicole; solitamente questi neonati hanno una malattia localizzata al SNC. Altri segni di infezione, che possono essere presenti singolarmente o in associazione, comprendono l'instabilità termica, la letargia, l'ipotonia, la difficoltà respiratoria (apnea o polmonite), le convulsioni, l'epatite e la coagulazione intravascolare disseminata (CID).
Screening e terapia: l’infezione materna è identificata tramite coltura del liquido delle vescicole o indagini sierologiche; l’infezione del neonato si identifica in maniera analoga o anche con PCR su sangue e liquor in sospetto diagnostico di setticemia e\o meningite.
Il trattamento è complesso:

• in caso di lesioni genitali in prossimità del parto si procede a cesareo elettivo e tp antivirale
• nel neonato infetto tp antivirale con Acyclovir da iniziare subito, al sospetto

Varicella Zoster
Trasmissione e conseguenze: in gravidanza si hanno 1-7/10.000 casi di varicella, con incidenza di fetopatia pari al 2% nei casi di infezione nelle prime 20 settimane. Nel primo trimestre infatti si ha un 8-24% di trasmissione transplacentare che nel 10% dei casi porta alla varicella congenita:

• 92% lesioni cutanee cicatriziali
• 69% anormalità oculari (cataratta, corioretinite)
• 52% difetti neurologici
• 40% ipoplasia del limbo
• 25% morte nel I mese di vita
• 16% ritardo psicomotorio
• 16% atrofia muscolare, malformazione degli arti

Se invece l’infezione materna avviene più tardi, si potranno avere quattro possibilità:

• parto nel periodo dell’incubazione o comunque fino a 2gg prima dell’eruzione cutanea: infezione per contatto con varicella connatale (forma lieve)
• parto nei primi giorni dell’eruzione cutanea: il feto può infettarsi o per via transplacentare (forma connatale grave) o per contatto (forma lieve)
• parto dopo 5gg dall’eruzione: gli anticorpi materni sono già presenti e proteggono il feto, quindi si avrà comunque una forma lieve
• parto almeno 3 settimane dopo l’insorgenza dell’eruzione cutanea: il passaggio transplacentare degli anticorpi materni consente la guarigione del feto

Screening e terapia: innanzitutto si può procedere alla vaccinazione delle donne sieronegative, ma essendo un vaccino vivo è necessario evitare gravidanze nei 3 mesi successivi; in caso di esposizione al contagio in gravidanza si somministrano Ig specifiche alla donna, che sono in grado di proteggere il feto dalle complicanze più gravi. Se la madre presenta i segni della varicella in prossimità del parto si somministrano Ig specifiche e Acyclovir al neonato.
È opportuno procedere alla somministrazione delle Ig anche ai prematuri esposti al contagio.

 

Infezioni connatali
Sono causate da patogeni commensali delle vie genitali femminili o da patogeni provenienti dalle zone limitrofe, quale il retto; i più frequentemente coinvolti sono gli Streptococchi gruppo B e Escherichia coli, che causano una grave sepsi batterica acuta. Anche Neisseria gonorrhoeae e Chlamydia trachomatis possono infettare il feto, causando congiuntivite purulenta; Chlamydia trachomatis può inoltre causare una polmonite interstiziale che può esordire da 2-6 settimane fino a 6 mesi di età.

Streptococco agalactiae

	Early	Late
Insorgenza	48 ore dal parto	Dal 7° giorno di vita
Trasmissione	Verticale	Orizzontale
Manifestazioni	Setticemia, meningite, polmonite	Polmonite, osteomielite, artrite settica, etmoidite, otite media
Mortalità	10-15%	2-6%

Trasmissione e conseguenze: è un diplococco Gram+ commensale del tratto intestinale nel 15-40% dei casi, e che nel 10-30% passa in vagina. Nella gravida colonizza il neonato nel 15-30% dei casi, con infezione neonatale nello 0,03-0,3%. La presenza del batterio in vagina ha raramente effetti sulla gravidanza quali parto pretermine, aborto tardivo, rottura delle membrane, corioamnioite o morte endouterina; più di frequente si ha l’infezione del neonato con batteriemia asintomatica, early onset disease o late onset disease.
Screening e terapia: si effettua un tampone vaginale e rettale a tutte le gravide tra la 35° e la 37° settimana; in caso di positività si effettua la profilassi intra partum con ampicillina (da iniziare almeno 4 ore prima dell’espletamento del parto), che va effettuata anche alle donne negative che però abbiano parto pretermine, PROM specie se protratta oltre le 18 ore, febbre durante il travaglio o precedente neonato che abbia avuto infezione da streptococco del gruppo B.

Fonte: http://www.fioridelmaalox.it/Materiale_didattico_appoggio/V%20anno/Gineco/Ginecologia.doc

 

 

 

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