Fisiologia

Collegamenti utili gratuiti

Le informazioni qui riportate hanno solo un fine illustrativo: non costituiscono e non provengono da prescrizione né da consiglio medico.
Fisiologia muscolare

Gli elementi contrattili

I tessuti muscolari sono responsabili del movimento volontario ed involontario degli organi e degli apparati. Inoltre essi possiedono tre importantissime proprietà funzionali:
- eccitabilità
- conducibilità
- contrattilità
I tessuti muscolari sono solitamente divisi in tre categorie in base ai citotipi che li costituiscono:

•   Cellule muscolari scheletriche. Sono responsabili del movimento dello scheletro e di organi come il bulbo oculare la lingua e la cute (muscoli pellicciai). Il muscolo scheletrico è spesso definito muscolo volontario poiché può essere controllato dalla volontà (controllo cosciente). Esso è responsabile di movimenti ampi e di potenza quali quelli coinvolti nella deambulazione, nella corsa e nel sollevamento pesi, così come di movimenti piccoli e fini. Alcuni muscoli scheletrici sono specializzai nel mantenimento a lungo termine della tensione. Un’importante funzione secondaria del muscolo scheletrico è la produzione di calore corporeo. La disposizione delle proteine contrattili da origine a un tipico aspetto striato visibile in alcuni preparati istologici; da ciò il termine di muscolo striato che è spesso applicato al muscolo scheletrico.

•   Cellule muscolari lisce. Poiché la disposizione delle proteine contrattili non da l’aspetto istologico di striature, il muscolo a cui danno vita è spesso definito con il termine di muscolo liscio. Esse formano la componente muscolare di organi cavi quali i vasi, il tratto gastrointestinale, l’utero e la vescica; da ciò il nome alternativo di muscolo viscerale. Poiché questo muscolo è sotto controllo intrinseco oppure è controllato dal sistema nervoso autonomo o da ormoni, esso è chiamato muscolo involontario. Il risparmio energetico è una delle caratteristiche generali più importanti del muscolo liscio.

•   Cellule muscolari cardiache. Esse hanno caratteristiche funzionali e strutturali intermedie tra quelle dei due tipi precedenti, e sono responsabili della continua e ritmica contrattilità del cuore. Sebbene abbia un aspetto striato, il muscolo cardiaco è facilmente distinguibile da quello scheletrico: esso è composto come il muscolo scheletrico da una struttura striata, ma le sue contrazioni sono involontarie. Tuttavia il sistema nervoso partecipa alla regolazione della velocità e della forza di contrazione.

L’ultrastruttura del muscolo fornisce una chiave per la comprensione del meccanismo di contrazione. Le fibre sono multinucleate ed i nuclei occupano una posizione vicino alla periferia della fibra. Il muscolo scheletrico è inoltre provvisto di molti mitocondri, che forniscono al sistema contrattile energia chimica sottoforma di ATP. Ciascuna fibra muscolare è inoltre suddivisa nel senso della lunghezza in centinaia e migliaia di miofibrille parallele.

Al microscopio ottico in sezione longitudinale, le miofibrille, mostrano alcune striature. Le striature sono formate da bande I (isotope in luce polarizzata), chiare e larghe, alternate a bande A (anisotrope in luce polarizzata), scure e ristrette. La banda scura A è tagliala in due parti da un'ampia banda più chiara, la banda H, a sua volta tagliata da una più densa banda M. Fini linee scure chiamate bande Z dividono le bande I. Due linee Z contigue rappresentano i confini dell’unità contrattile della fibra muscolare che è chiamata sarcomero. Ogni sarcomero è lungo da 2 a 3 mm in relazione allo stato di contrazione. La banda A rimane di ampiezza costante in qualsiasi stato di contrazione. Le bande I e H, al contrario, si accorciano durante la contrazione mentre le bande Z si avvicinano.

Ad un più attento esame del sarcomero, le bande A e I sono composte da due tipi di strutture parallele chiamate miofilamenti. La banda I contiene i miofilamenti sottili, costituiti essenzialmente dalla proteina actina; la banda A contiene i miofilamenti spessi composti dalla proteina miosina.

I filamenti sottili, 0.5 mm di lunghezza, composti principalmente dalla proteina actina, sono uniti in una zona rappresentata dalla banda Z e si protraggono nella banda A senza però raggiungere il suo centro. La parte centrale della banda A, denominata banda H, appare più chiara proprio perché non è attraversata dai filamenti sottili. I filamenti sottili interessano interamente la banda I, senza interrompersi in prossimità della linea Z a livello della quale cambiano la loro conformazione. La banda I appare più chiara perché attraversata dai soli filamenti sottili. Le parti laterali della banda A sono le più scure perché attraversate da entrambe le tipologie di miofilamenti. Ogni filamento sottile è formato da due filamenti di F-actina avvolti ad elica l'uno sull'altro. Ogni filamento di F-actina è costituito da una catena di subunità globulari di G-actina. La a-elica formata dall’F-actina va incontro a mezzo giro ogni 7 monomeri di G-actina. I filamenti di actina appartenenti alle due metà del sarcomero hanno polarità opposta. La polarità dei filamenti di actina si inverte a livello della linea Z dove ogni filamento sottile di un sarcomero si collega alle estremità di quattro filamenti sottili appartenenti al sarcomero adiacente.

Negli spazi che si trovano lungo l’elica si inserisce una serie di proteine fibrose chiamate tropomiosina. Vicino ad una estremità di ciascuna molecola di tropomiosina vi è un complesso di proteine chiamate troponina. La troponina è composta di tre subunità:
- Tn-C: ha alta affinità per il calcio e svolge un ruolo molto importante nell'innesco della contrazione
- Tn-T: si lega alla tropomiosina
- Tn-I: si lega all'actina ed ha una funzione inibitoria
Il complesso troponina-tropomiosina attua una inibizione specifica dell’interazione tra astina e miosina. La lunga molecola di tropomiosina che si dispone nei solchi tra i filamenti avvolti di astina, interferisce con i siti di legame della miosina sulle molecole dell’actina.

I filamenti spessi, 1.5 mm di lunghezza e spessi 15 nm, composti principalmente della proteina miosina sono mantenuti tra loro parallele poiché sono attaccati a una zona rappresentata dalla linea M e occupano interamente la banda A. La linea M che attraversa la banda H è scura a causa dei ponti che tengono uniti i filamenti spessi. La miosina è una proteina filamentosa lunga 140-150 nm e larga 2 nm, formata da:

- una estremità filamentosa o coda: composta da meromiosina leggera (LMM)

- due estremità globose o teste: composta da meromiosina pesante (HMM). La meromiosina pesante presenta a sua volta due regioni:
- regione S1: responsabile dell’attività enzimatica e chimica che dà luogo alla contrazione muscolare. Contiene un sito di legame per l’actina e un sito di legame per l’ATP.
- regione S2: serve da braccio flessibile tra la testa e la coda della molecola
Nel miofilamento le molecole di miosina sono disposte parallelamente tra loro ed orientate longitudinalmente all’asse del miofilamento. Sono tra loro sfasate di 14nm e disposte con la coda verso il centro del filamento e la testa verso l’una o l’altra estremità del miofilamento spesso. Le teste delle molecole di miosina costituiscono le proiezioni trasversali che connettono i filamenti spessi a quelli sottili. È importante notare che le due metà del filamento spesso hanno polarità opposta.

La fibra di un muscolo scheletrico è circondata esternamente da una membrana cellulare elettricamente eccitabile, il sarcolemma. Il sarcolemma è in grado di generare e condurre potenziali d’azione così come avviene nelle cellule nervose. Per permettere la contrazione sincrona di tutti i sarcomeri di una fibra muscolare, un sistema di estensioni tubulari della membrana plasmatica si estende nella cellula muscolare longitudinalmente per circondare ogni miofibrilla, e trasversalmente a livello della regione di giunzione tra le bande A e I. All'interno della fibra muscolare è pertanto presente un sistema tubulare, il sistema T, il cui lume è continuo con lo spazio extracellulare e che non è altro che una serie di invaginazioni interne della membrana cellulare.

All’interno della cellula muscolare scheletrica si trova anche un altro gruppo di membrane che definiscono il reticolo sarcoplasmatico, una specializzazione del reticolo endoplasmatico. Il reticolo sarcoplasmatico ha la funzione specifica di assumere, conservare e rilasciare il Ca2+. Il reticolo sarcoplasmatico è formato da una parte longitudinale che forma un sistema di tubi associati alle miofibrille e una serie di cisterne terminali contenenti la calsequestrina, che lega debolmente e accumula gli ioni Ca2+.

Ogni tubulo T insieme con due cisterne terminali forma una triade a livello della giunzione delle bande I e A di ogni sarcomero. La depolarizzazione del sarcolemma, a seguito dell'impulso nervoso, viene rapidamente condotta dal sistema T al reticolo sarcoplasmatico.La modalità di propagazione nel muscolo è simile a quella che si verifica nelle fibre nervose amieliniche. Dove le correnti ioniche provenienti dalle zone di membrana eccitata, stimolano zone di membrana adiacenti. La depolarizzazione a livello dei tubuli T attiva un sensore di voltaggio che aumenta la conduttanza della membrana al Ca2+ determinandone il rilascio dal reticolo sarcoplasmatico nel sarcoplasma che circonda i miofilamenti. Gli ioni calcio attivano il meccanismo di scorrimento dei filamenti, responsabile della contrazione muscolare.

La teoria dello scorrimento dei filamenti propone che i cambiamenti nella lunghezza complessiva della fibra sono direttamente associati alle variazioni del grado si sovrapposizione fra i due gruppi di filamenti; cioè i filamenti sottili scorrono all’interno dei filamenti spessi, sotto l’influenza dell’energia rilasciata dall’ATP. Questa interdigitazione è responsabile del cambiamento della lunghezza della fibra muscolare ed è costituita dalle interazioni delle teste globulari delle molecole di miosina con i siti di legame presenti sui filamenti di astina. Questi ponti trasversali sono il luogo dove sono prodotti la forza e l’accorciamento e dove l’energia chimica si trasforma in energia meccanica. È chiaro che i cambiamenti di lunghezza di ciascun sarcomero sono moltiplicati in un più ampio accorciamento dell’intero muscolo in quanto l’accorciamento complessivo è la somma degli accorciamenti dei singoli sarcomeri. Allo stesso modo la forza che un muscolo può produrre dipende dall’entità di sovrapposizione tra i filamenti spessi e quelli sottili, in quanto questo determina la quantità dei ponti trasversali che si possono effettivamente formare.

La contrazione comporta quindi un’interazione ciclica fra filamenti spessi e sottili. I passaggi che costituiscono il ciclo dei ponti traversi sono costituiti dagli agganci dei filamenti spessi ai siti presenti sui filamenti sottili, dalla produzione di movimento meccanico, dal distacco dei ponti traversi dai filamenti sottili, e dal successivo riaggancio dei ponti traversi a differenti siti lungo i filamenti sottili. Si ritiene che il meccanismo con cui la miosina produce forza e accorcia il sarcomero avvenga in 4 fasi:
1. Allo stato di riposo, si ritiene che la miosina abbia parzialmente idrolizzato l'ATP
2. Quando viene rilasciato Ca2+ dalle cisterne terminali del reticolo sarcoplasmatico, esso si lega alla subunità Tn-C associata ad ogni molecola di tropomiosina. Agendo poi sulla Tn-I e Tn-T il legame del calcio determina un lieve spostamento della molecola di tropomiosina dalla sua posizione, tale da scoprire i siti di legame della miosina sui filamenti di astina. Ciò consente di «energizzare» la testa della miosina (miosina carica) che va a legarsi alla sottostante actina .
3. La miosina subisce quindi una variazione conformazione, che le consente un'azione, chiamata “azione ratchet” o “colpo di forza”, che spinge il filamento di actina verso il centro del sarcomero . Quando il muscolo viene attivato l’interazione actina-miosina diventa più forte, ed i ponti traversi sono più stabilmente attaccati. All’inizio l’inclinazione dei ponti traversi è ad angolo retto sui filamenti spessi, poi vanno incontro ad un rapido cambiamento dell’angolazione di circa 45 gradi.
4. Perché possano staccarsi i ponti, una nuova molecola di ATP deve attaccarsi alla testa di miosina.La miosina quindi idrolizza parzialmente l'ATP, e utilizza parte dell' energia per «ricaricare» la sua testa, la quale ritorna alla sua condizione di riposo, determinando la liberazione del miosina dal filamento di actina .
Se la concentrazione intracellulare di Ca2+ è ancora elevata, la miosina va incontro a un altro ciclo dei ponti trasversali, inducendo ulteriore contrazione del muscolo. Quando i livelli del Ca2+ si abbassano, il Ca2+ si dissocia dalla troponina C, e il complesso troponina-tropomiosina si muove e blocca i siti dei legame per la miosina posti sul filamento di actina. Se l'ATP si esaurisce, come si verifica con la morte, il ciclo si blocca nella fase 3 con la formazione di complessi actina-miosina permanenti (stato di gore). In questo stato il muscolo è rigido, una condizione chiamata rigor mortis.

Dal momento che il controllo del calcio nel muscolo scheletrico si esplica attraverso i filamenti sottili, è definito regolazione actina-dipendente. Anche nel muscolo liscio il controllo della contrazione muscolare avviene in dipendenza delle variazioni delle concentrazioni degli ioni calcio, ma la sua azione si esplica a livello dei filamenti spessi. Questa regolazione è perciò chiamata regolazione miosina-dipendente.

Le cellule muscolari convertono l’energia chimica in energia meccanica. L’ATP è la fonte principale di energia per questa conversione. Il pool di ATP nel muscolo scheletrico è piccolo e, se non viene rimpiazzato, è capace di fornire energia per poche contrazioni. Questo pool viene continuamente rifornito mediante:
- fosfocreatina (PCr): è un composto energetico che si trova in equilibrio chimico con l’ATP. rappresenta la fonte immediata di elevata energia per rimpiazzare l’ATP nel muscolo scheletrico, specie durante l’attività intensa. La fosfocreatina agisce secondo queste tre reazioni:
ATP à ADP + P (energia per la contrazione)

ADP + PCr à ATP + Cr (rifosforilazione dell’ATP)

Cr + ATP à PCr + ADP (ricostituzione della PCr)

Il PCr rappresenta la modalità più importante di accumulo di fosfato ad alta energia; insieme ad altre fonti minori, questa riserva energetica è anche chiamata “pool fosfogenico”. Un contributo minore al pool fosfogenico è fornito dalla reazione dell’adenilato ciclasi, che è in grado di utilizzare due molecole di ADP per produrre una di ATP e AMP.
- carboidrati: Le cellule muscolari contengono glicogeno che può essere metabolizzato durante la contrazione muscolare per fornire glucosio per la fosforilazione ossidativa e la glicolisi, fazioni che generano l'ATP necessario per rimpiazzare le scorte di ATP. Le cellule muscolari possono anche assumere glucosio dal sangue, un processo che viene stimolato dall'insulina. L'enzima citosolico fosforilasi libera dal glicogeno i residui glucosio-1-fosfato che vengono poi metabolizzati da una combinazione di glicolisi (che avviene nel citosol) e di fosforilazione ossidativa (che avviene nei mitocondri) per fornire l'equivalente di 37 mol di ATP per mol di glucosio- 1-fosfato. Il glucosio del sangue fornisce 36 mol di noi di glucosio, in quanto 1 ATP viene usato per fosforilare il glucosio all'inizio della glicolisi. Queste quantità di ATP sono tuttavia dipendenti da un adeguato apporto ossigeno. In condizioni anaerobiche, invece, il metabolismo del glicogeno e del glucosio forniscono, rispettivamente, solo 2 e 3 mol di ATP per mol di glucosio-1-fosfato o di glucosio (insieme a 2 mol di lattato).
- ac. grassi e trigliceridi: gli acidi grassi rappresentano una fonte energetica importante per le cellule muscolari durante l'esercizio prolungato. Le cellule muscolari contengono acidi grassi, ma li possono anche assumere dal sangue. Le cellule muscolari possono anche immagazzinare i trigliceridi, che all’occorrenza possono essere idrolizzati per produrre acidi grassi. Gli acidi grassi sono soggetti alla b -ossidazione nei mitocondri. Perché possano entrare nei mitocondri, gli acidi grassi devono essere convertiti ad acil-carnitina nel citosol, e poi trasferiti nei mitocondri dove avviene la conversione ad acil-coA (CoA). All'interno dei mitocondri l'acil-CoA è sottoposto a b-ossidazione producendo acetil-CoA che, infine, entra nel ciclo dell'acido citrico per produrre ATP.
- proteine: vengono utilizzate solo in assenza di altri carburanti. Sono scisse in aminoacidi che forniscono l’energia per la contrazione dopo esser stati convertiti in glucosio o lattato.
Se la richiesta di energia durante l'esercizio non può essere soddisfatta dalla fosforilazione ossidativa, si verifica un debito di ossigeno. Alla fine dell'esercizio, la respirazione permane al di sopra dei livelli di riposo al fine di «pagare» questo debito. Il consumo extra di ossigeno durante questa fase di recupero serve per rimpiazzare i livelli del metabolita (la fosfocreatina e l'ATP) e per metabolizzare il lattato generato dal processo della glicolisi. Anche l'aumentato lavoro cardiaco e respiratorio durante il recupero contribuisce all'aumento del consumo di ossigeno osservato in questo periodo e spiega perché deve essere «pagata» una quantità di ossigeno più elevata del «debito» contratto. Un certo debito di ossigeno si verifica anche con un lavoro moderato, in quanto le unità motrici lente di tipo ossidativo consumano una quantità considerevole di ATP, derivato dalla fosfocreatina o dalla glicolisi, prima che il metabolismo ossidativo possa aumentare la produzione di ATP a livelli tali da soddisfare le richieste dello stato stazionario. Durante l'esercizio fisico intenso, quando vengono impiegate le unità motrici rapide di tipo glicolitico, il debito di ossigeno è notevolmente maggiore. Il debito di ossigeno è circa uguale all'energia consumata durante l'esercizio meno quella fornita dal metabolismo ossidativo (cioè, le aree colorate in chiaro e scuro nella figura 12-17 sono circa uguali). Come riportato sopra, la quota addizionale di ossigeno usato durante il recupero dall'esercizio rappresenta la richiesta energetica per ristabilire i normali livelli del metabolismo cellulare.

Il muscolo striato (o scheletrico)

Le giunzioni neuromuscolari somatiche dette placche motrici del muscolo scheletrico hanno, in generale, la stessa struttura delle altre sinapsi, con l'aggiunta tuttavia di parecchi, importanti, caratteristiche. Prima di tutto, un neurone motore può innervare da poche a più di mille fibre muscolari in relazione alla precisione di movimento del muscolo; il motoneurone e le fibre muscolari innervate da esso costituiscono, nell'insieme un'unità motoria.

I muscoli, in funzione delle fibre muscolari innervate dell’unità motoria, si distinguono in :
- muscoli a grande unità motoria
- muscoli a piccola unità motoria
A basso ingrandimento è possibile vedere la parte terminale dell'assone di un motoneurone che si divide in parecchie ramificazioni, ciascuna delle quali termina con una placca motrice su una diversa fibra muscolare scheletrica, solitamente vicino al suo punto centrale. La ramificazione assonica perde la sua guaina mielinica e si divide formando un aggregato di piccoli bottoni rigonfi (bottoni terminali) sulla superficie della fibra muscolare.

La placca motrice appare di colore bianco e occupa un recesso sulla superficie della cellula muscolare, definito doccia della placca. Ogni bottone terminale della placca motrice ha la stessa struttura di base della sinapsi normale ma la membrana postsinaptica è profondamente invaginata e forma camere sinaptiche secondarie parallele.

Al microscopio elettronico notiamo, analizzando le componenti della fibra nervosa:
- La lamina esterna (membrana basale) della cellula di Schwann si fonde con l'analoga struttura che riveste la fibra muscolare e il tessuto connettivo che ricopre il nervo (endonevrio) si continua con l'endomisio della fibra muscolare.
- La guaina mielinica si interrompe a livello della sinapsi ma il citoplasma dell'ultima cellula di Schwann che circonda l'assone, riveste l’intera placca.
- La membrana presinaptica sovrastante è anch'essa irregolare e il citoplasma immediatamente adiacente contiene numerose vescicole sinaptiche.
Il restante citoplasma del bottone terminale, appartenente al sarcolemma, contiene numerosi mitocondri e una considerevole quantità di reticolo endoplasmatico rugoso.

Il neurotrasmettitore delle giunzioni neuromuscolari somatiche è l'acetilcolina, i cui recettori sono concentrati ai margini delle camere sinaptiche secondarie.

Eventi meccanici esterni al muscolo possono influenzare la forza e la velocità di contrazione. Quando i muscoli si contraggono generano forza (generalmente calcolata i tensione) e si riducono in lunghezza. Una contrazione muscolare può essere:
- Isometrica: la lunghezza del muscolo rimane costante mentre cambia la tensione muscolare. Viene dunque calcolata la forza sviluppata durante la contrazione. Quando si stabiliscono condizioni tali da impedire l’accorciamento, il muscolo attivato eserciterà la sua attività contrattile contro le sue inserzioni, sviluppando così tensione. Durante una contrazione isometrica non viene prodotto alcun lavoro fisico, tuttavia il muscolo consuma energia per attivare i processi che generano e mantengono questa forza.
Osserviamo una relazione di tipo tensione-lunghezza: Quando un muscolo a riposo viene stirato, si oppone allo stiramento con una resistenza che dapprima aumenta lentamente e poi, con l’aumentare dello stiramento, velocemente. La forza di resistenza è detta passiva o tensione a riposo. Se alle varie lunghezze il muscolo viene stimolato a contrarsi la quantità di forza (tensione attiva) dipenderà invece dalla lunghezza alla quale il muscolo è tenuto fisso. In modo specifico, la forza contrattile aumenta con l’allungamento del muscolo, fino a un determinato punto (L0 per indicare la lunghezza ottimale grossolanamente corrispondente alla lunghezza naturale del muscolo, lunghezza a riposo) oltre il quale la forza contrattile si riduce. Quindi se il muscolo viene fissato a lunghezze minori di L0 e poi stimolato, produce minore forza. Allo stesso modo, se il muscolo viene allungato più della sua lunghezza ottimale, produce minor forza al momento dello stimolo. Il ruolo della sovrapposizione dei miofilamenti è il fattore principale nella determinazione della curva tensione-lunghezza. A una lunghezza elevata del sarcomero (3.7 mm), i filamenti di actina non sono più sovrapposti ai filamenti di miosina, e la contrazione non può avere luogo. Come la lunghezza del sarcomero ritorna verso L0, l'entità della sovrapposizione aumenta, e si verifica un progressivo aumento della forza contrattile. Come la lunghezza del sarcomero si riduce sotto i 2 mm, i filamenti sottili collidono al centro del sarcomero, alterando l'interazione actina-miosina, e la forza contrattile si riduce.
- Isotonica: la lunghezza delle fibre varia, mentre la tensione rimane costante. Viene misurata dunque la variazione di lunghezza del muscolo. Questa forza costante è imposta dal carico che il muscolo solleva. L’esperienza quotidiana dimostra che la velocità con la quale un muscolo può accorciarsi dipende dal carico che deve essere spostato. Carichi leggeri sono sollevati più rapidamente di quelli pesanti. Questo tipo di carico è chiamato postcarico, poiché la sua presenza diventa apprezzabile per il muscolo solo dopo che ha iniziato ad accorciarsi. La contrazione isometrica è infatti preceduta dallo sviluppo di forza isometrica ed è una contrazione mista che si svolge in realtà in tre fasi:
La velocità con cui un muscolo si accorcia è fortemente dipendente dalla quantità di forza che il muscolo deve sviluppare. In assenza di carico, la velocità di accorciamento del muscolo è massima (indicata come Vmax). Vmaxcorrisponde alla massima velocità dei cicli dei ponti trasversali (è proporzionale cioè alla massima velocità di turnover, ovvero dell'attività ATPasica, della miosina). Aumentando il carico, la velocità di accorciamento del muscolo si riduce, fino a quando, per un carico massimo, il muscolo non può sollevare il carico e, quindi, non può accorciarsi (velocità zero). L'ulteriore aumento del carico provoca allungamento del muscolo (velocità negativa). Poiché la contrazione isotonica comporta uno spostamento ad una data forza (il postcarico) per una distanza, il muscolo compie un lavoro fisico. La velocità con la quale compie questo lavoro è una produzione di potenza. Ai due estremi della curva velocità-forza (zero forza, massima velocità; massima forza zero velocità) non viene effettuato nessun lavoro, poiché per definizione il lavoro richiede uno spostamento per una forza ad una data distanza. Tra questi due estremi, la produzione di lavoro e potenza passa per un punto massimo al quale la forza risulta essere approssimativamente un terzo del proprio valore massimo. Il punto di picco sulla curva rappresenta la combinazione di forza e velocità alla quale viene prodotta la massima potenza; per ogni postcarico, una forza maggiore o minore di questa produce meno potenza. Sembra che nel muscolo scheletrico il punto di potenza ottimale corrisponda al punto in cui è massima la efficienza muscolare. A questo punto il muscolo produce la massima potenza possibile per una data quantità di energia metabolica. In termini di lavoro meccanico, le reazioni chimiche del muscolo hanno una efficienza di circa il 20%; il rimanente 80% di ATP consumato viene dissipato come calore.
- Auxotonica: quando la forza esercitata da un muscolo che si sta accorciando aumenta continuamente man mano che si accorcia.
- Meiotonica: quando la forza esercitata da un muscolo che si sta accorciando diminuisce continuamente man mano che si accorcia.
- Eccentrica: è quella in cui un muscolo viene disteso mentre è ancora attivo da una forza esterna.
- Concentrica: è quella in cui ha luogo l’accorciamento.
- Statica: è quella che non dà origine ad alcun movimento.
La localizzazione anatomica aggiunge importanti restrizioni alla funzione muscolare limitando il grado di accorciamento o stabilendo il tipo di carico contro cui lavorare. Il muscolo scheletrico è in genere inserito sulle ossa e le ossa sono articolate tra loro a costituire un sistema di leve.

Di per se un muscolo può solo accorciarsi. La forza per ridiscenderlo è fornita dall’esterno. L’organizzazione dei muscoli in coppie antagoniste di flessori ed estensori assicura questo apporto.

Muscoli scheletrici specifici sono adibiti a funzioni specifiche. Questi adattamenti coinvolgono innanzitutto le reazioni chimiche che forniscono energia al sistema contrattile. È da ricordare che le fibre muscolari presentano sia un metabolismo glicolitico (anaerobio) che ossidativi (aerobio), che differiscono nella loro capacità di fornire ATP dalle risorse metaboliche, in particolare da glucosio e ac. grassi. In base all’importanza di ciascuna via metabolica in una fibra muscolare distinguiamo:
- fibre muscolari rosse: in esse è ricca la mioglobina, proteina che lega conserva e rilascia l’ossigeno. Queste fibre dipendono dal metabolismo aerobio per ottenere ATP. Le fibre muscolari rosse sono divise sulla base della loro velocità di contrazione in:
la differenza nella velocità di contrazione deriva dalle differenze nella attività della actomiosina ATPasi. In queste fibre i mitocondri sono abbondanti poiché contengono gli enzimi coinvolti nel metabolismo aerobico.
- fibre muscolari bianche: sono fibre a scossa rapida che utilizzano un metabolismo gli colitico. Esse contengono notevoli quantità di glicogeno. Sebbene si contraggano rapidamente sviluppando forza, la loro resistenza alla fatica nel tempo è limitata dalla loro relativa capacità a sostenere un debito di ossigeno (ad es. a tollerare l’accumulo di ac. lattico). Esse richiedono un periodo di recupero dopo un uso prolungato.
Durante un periodo di esercizio pesante il muscolo scheletrico è soggetto a fatica. La velocità e la forza di contrazione diminuiscono, il tempo di rilassamento è prolungato e si richiede un periodo di riposo per ripristinare la normale funzione. Vi sono due differenti meccanismi di produzione di fatica:
- fatica da stimolazione ad alta frequenza: è prodotta dalla stimolazione di un muscolo ad una frequenza molto al di sopra di quella necessaria alla produzione di un tetano completo. Si ha una mancata conduzione del potenziale di azione nei tubuli T che comporta la riduzione di ioni Ca2+ rilasciati nel reticolo sarcoplasmatico. Il recupero da questa condizione è molto rapido.
- fatica da stimolazione a bassa frequenza: è prodotta da stimolazioni tetaniche ripetute e prolungate. Questa fatica è prolungata e necessità di un tempo maggiore per sparire. È dovuta dall’accumulo di fosfato inorganico e H+ che riducono l’affinità del Ca2+ verso i miofilamenti e indeboliscono la forza contrattile generata dai ponti trasversi.
Il tessuto muscolare liscio (o viscerale)

Le proprietà del muscolo scheletrico descritte sino ad ora si applicano in linea generale anche al muscolo liscio. Per il muscolo liscio inoltre, di particolare importanza sono l’elevata economia metabolica che gli consente di rimanere contratto per lunghi periosi col minimo dispendio energetico e le piccole dimensioni delle sue cellule che gli permettono un controllo preciso di strutture molto piccole (es. vasi sanguigni). Il muscolo liscio è formato da cellule muscolari lisce o miocellule. Le mio cellule sono elementi lunghi e fusiformi, mononucleati, con la parte centrale rigonfia (contenente il nucleo) e le estremità assottigliate. La loro lunghezza può variare dai 20 mm (quando vanno a circondare i vasi sanguiferi) fino agli 800 mm (quando vanno a rivestire la parete dell’utero in gravidanza). Le miocellule possono trovarsi o isolate o riunite a formare delle lamine simili ad epiteli che formano unità funzionali contrattili. I margini cellulari contengono molte aree di invaginazione della membrana chiamate caveole, che hanno il ruolo di aumentare la superficie cellulare. La grande massa interna della cellule è costituita da tre tipi di miofilamenti:
- filamenti sottili: simili a quelli dello scheletrico ma privi di troponina
- filamenti intermedi: con funzione di citoscheletro piuttosto che contrattile
- filamenti spessi: composti da molecole di miosina
Associate ai filamenti sottili ed intermedi ci sono nel citoplasma dei corpi densi considerati gli analoghi dei dischi Z del muscolo scheletrico. I corpi densi associati invece ai margini cellulari sono detti bande dense. Queste strutture servono dunque ad ancorare i filamenti e a trasmettere la forza di contrazione alle cellule adiacenti. L’apparato contrattile giace obliquamente rispetto all’asse lungo della cellula. Molte zone dense si trovano opposte l’una all’altra in cellule adiacenti e potrebbero garantire la continuità della trasmissione di forza tra l’apparato contrattile di una cellule e quello della cellula adiacente. È da considerare però che nel muscolo liscio manca una struttura regolare come il sarcomero. La cellula muscolare liscia possiede inoltre un corredo di organelli localizzati nella regione al di sopra e al di sotto del nucleo (coni polari). Il sistema di membrane interne contiene alcuni elementi dell’apparato del Golgi e del reticolo endoplasmatico.

Il tessuto muscolare liscio forma la tonaca muscolare degli organi cavi di molti apparati riunendosi in fascicoli irregolarmente ramificati, la cui disposizione varia considerevolmente da un organo all’altro, in relazione alle richieste funzionali: l’organizzazione più semplice del muscolo liscio si trova a livello di arterie e vene; qui le cellule sono orientate secondo la circonferenza del vaso, orientandosi in modo “elicoidale a passo stretto” così che l’accorciamento di esse determina una riduzione del diametro. La pressione ematica fornisce poi la forza per riallungare le cellule. Questa organizzazione circolare è anche prevalente a livello di vie respiratorie. Un’ulteriore specializzazione della muscolatura circolare è lo sfintere, la cui contrazione ha l’effetto di diminuire o aumentare il flusso. In ordine di complessità crescente, vi è poi la combinazione di strati circolari e longitudinali: il muscolo liscio della parete intestinale ad esempio comprende uno strato interno a decorso circolare e uno esterno ad andamento longitudinale che, grazie a questa disposizione, consente una contrazione a onda chiamata peristalsi. Contrazioni coordinate alternate e rilasciamenti di questi due strati determinano l’avanzamento del contenuto dell’intestino. La forza che determina la ridistenzione del muscolo circolare contratto in un segmento è fornita dalla contrazione del muscolo circolare del segmento a monte.

Inoltre le cellule muscolari lisce possono anche essere organizzate in piccoli muscoli come quelli presenti nella cute in prossimità del pelo (muscolo erettore del pelo) o come i muscoli intrinseci, costrittori e dilatatori, dell’occhio che regolano l’apertura del forame pupillare.

Diversi sono i modi in cui più cellule muscolari lisce sono associate: in diversi punti vi sono piccole strisce di tessuto connettivo che collegano cellule adiacenti. Queste fibre insieme al tessuto reticolare rappresentano la matrice di tessuto connettivo o stroma che connette le cellule e garantisce integrità all’intero tessuto. La matrice di tessuto connettivale è molto ben sviluppata e si trova organizzata in setti che trasmettono la forza di molte cellule.

Gli stretti spazi intercellulari sono di larghezza quasi uniforme ma, in numerosi siti, le membrane plasmatiche di cellule adiacenti si avvicinano strettamente le une alle altre, formando giunzioni specializzate gap o comunicanti. Nel muscolo liscio le gap junction sembrano essere strutture transitorie che si formano e scompaiono nel tempo. In alcuni tessuti questo fenomeno è sotto il controllo ormonale. Tessuti con poche comunicazioni intercellularie che dipendono direttamente dalla stimolazione del nervo per la loro attivazione sono chiamati muscoli lisci multiunitari. Molte altre cellule muscolari lisce non sono innervate singolarmente. Hanno infatti un elevato grado di accoppiameno tra cellule così che vaste regioni del tessuto rispondono come se fossero una singola cellula. Questi muscoli sono chiamati unitari e le loro cellule formano un sincizio funzionale. Il tessuto muscolare liscio è innervato dal tratto post-gangliare delle fibre nervose motrici viscerali, branche del sistema nervoso autonomo. Gli assoni dei nervi periferici percorrono tutto il tessuto; lungo il percorso di queste fibre vi sono molti rigonfiamenti (varicosità) che rappresentano il luogo di rilascio delle sostanze trasmettitrici in risposta ai potenziali di azione nervosa.

Oltre a contrarsi in risposta alla stimolazione nervosa, il muscolo liscio risponde a stimoli ormonali e farmacologici, alla presenza o assenza di metabolici, al freddo, alla pressione, allo stiramento, al tatto e può anche essere spontaneamente attivo.

L’attivazione della contrazione del muscolo liscio è comunque data alla variazione della concentazione intracellulare degli ioni Ca2+. Il potenziale di riposo della maggior parte dei muscoli lisci è di circa – 50 mV, valore meno negativo del corrispettivo scheletrico, per l’aumento della permeabilità a riposo della membrana cellulare nei confronti degli Na+.

La fase iniziale del potenziale d’azione del muscolo liscio è dominata dal calcio che entra attraverso i canali di membrana voltaggio-dipendenti. La corrente di ripolarizzazione è poi trasportata dagli ioni potassio attraverso diversi tipi di canali, alcuni voltaggio-dipendenti, altri sensibili alle concentrazioni interne di ioni calcio. È questo un accoppiamento di tipo elettromeccanico. Nel caso in cui la contrazione sia sotto il controllo di attivatori chimici (es. IP3 o il Ca2+ stesso) e non dipende dalla depolarizzazione di membrana bensì dal rilascio di calcio dalle cisterne del reticolo sarcoplasmatico, si parla di accoppiamento di tipo farmacomeccanico.

Il calcio poi lascia il mioplasma secondo due direzioni: una parte ritorna nel reticolo sarcoplasmatico utilizzando un sistema di trasporto attivo ATP-dipendente, la rimanente parte viene rimossa dalla cellula mediante due distinti meccanismi: trasporto attivo ATP-dipendente localizzato sulla membrana, trasporto accoppiato sodio/calcio (l’ingresso di 3 Na+ è accoppiato all’espulsione di 1 Ca2+). Perché questo meccanismo funzioni in maniera appropriata è necessario avere un gradiente di sodio molto pronunciato e mantenuto dal sistema Na+/K+ATPasi localizzato nel sarcolemma.

Poiché nel muscolo scheletrico e cardiaco il controllo della contrazione è associato a proteine dei filamenti sottili, è chiamato regolazione legata all’actina. I filamenti sottili del muscolo liscio non hanno troponina; il controllo della contrazione del muscolo liscio avviene dunque a livello dei filamenti spessi ed è detto regolazione legata alla miosina. Nella regolazione legata all’actina, il sistema contrattile è in costante stato di disponibilità controllata e gli ioni calcio servono per rimuovere l’inibizione. Nella regolazione legata alla miosina, il ruolo del calcio è quello di determinare l’attivazione di uno stato di riposo del sistema. Quando il muscolo è a riposo, c’è poca interazione tra filamenti di actina e miosina. Due delle quattro catene leggere della testa della miosina hanno una funzione regolatoria e contengono dei siti che legano l’ATP in una reazione catalizzata dall’enzima chinasi delle catene leggere della miosina (MLCK). Quando le catene leggere regolatorie sono fosforilate, le teste della miosina possono interagire in maniera ciclica con l’actina. In questo modo ha luogo il ciclo dei ponti trasversi. Perché avvenga la fosforilazione della miosina, l’enzima MLCK deve essere attivato e questo passaggio è mediato dal controllo della calmodulina, proteina che lega il calcio. Quando la concentrazione di calcio è elevata, i siti di legame sulla calmodulina sono interamente occupati e la fosforilazione delle catene leggere procede a massima velocità, provocando la contrazione. L’attività della MLCK diminuisce quando viene fosforilata da una proteinchinasi AMPc-dipendente, che viene attivata dal legame di una sostanza specifica al recettore di membrana (es. noradrenalina). L’AMPc è anche responsabile dell’aumento di velocità dell’assunzione del calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico, un processo questo che promuove il rilasciamento.

Nel muscolo liscio la fosforilazione della miosina è invertita da un enzima fosfatasi chiamato fosfatasi delle catene leggere miosiniche (MLCP). L’attività di questa fosfatasi non è regolata quindi è sempre in funzione. Tuttavia durante la contrazione la fosforilazione catalizzata dalla MLCK procede ad una velocità elevata e la fosforilazione della miosina è predominante.

Nel muscolo liscio vascolare la forza di contrazione può esser mantenuta per lunghi periodi in un stato di latch. Questo, sembra essere in rapporto alla riduzione della velocità di formazione dei ponti traversi in maniera tale che ciascun elemento rimane attaccato per un tempo più lungo del proprio ciclo. Vi è poi una proteina, la caldesmina, capace di formare ponti crociati tra i filamenti di astina e miosina, contribuendo così a mantenere la forza durante una contrazione protratta.

La contrazione del muscolo liscio è più lenta di quella del muscolo scheletrico e cardiaco. I ponti traversi formano un sistema enzimatico astina-miosina che rilascia energia da ATP, che viene convertita in contrazione meccanica. La velocità di accorciamento di questa ATPasi è in relazione con la velocità di accorciamento del muscolo integro. Molti muscoli lisci impiegano diversi secondi per sviluppare la massima forza isometrica. Vi è una stretta relazione nel muscolo liscio tra massima velocità e grado di fosforilazione delle catene leggere della miosina. Nel muscolo scheletrico vi è inoltre un'altra relazione diretta, quella tra tensione isometrica e consumo di ATP (economia energetica) L’economia è in relazione alla velocità di base con cui si formano i ponti traversi: all’inizio della contrazione il consumo di energia è 4volte superiore della successiva forza stazionaria della contrazione. Il muscolo liscio ha sia il metabolismo gli colitico che quello ossidativo (più importante) per soddisfare le richieste energetiche.

Sono due le modalità di contrazione del muscolo liscio:
- attività fasica: il muscolo compie contrazioni alquanto rapide seguite da completi rilasciamenti
- attività tonica (tono): il muscolo mantiene bassi livelli di tensione attiva per lunghi periodi. È caratteristico del muscolo liscio quando viene attivato da ormoni, da sostanze farmacologiche o fattori metabolici.
Il muscolo liscio presenta una curva tensione-lunghezza simile a quella del muscolo scheletrico. Per lunghezze in corrispondenza delle quali viene sviluppata la massima forza isometrica, molti muscoli lisi presentano una notevole componente di forza passiva (la curva della forza passiva si sposta a sx). Ciò è dovuto alla porzione di tessuto connettivo che sostiene le cellule muscolari lisce e resiste alle iperestensioni. Da notare è poi l’ampio intervallo di lunghezze su cui opera il muscolo liscio: infatti non è limitato da articolazioni scheletrico, e compone una serie di organi il cui volume varia enormemente nel corso della loro normale funzione. Questa variazione nella relazione tensione-lunghezza è da attribuirsi alla notevole quantità di tessuto connettivo (composto da fibrille estensibili di elastina e fibrille in estensibili di collageno) contenuta nel tessuto muscolare liscio.

Nella curva velocità-forza dei muscoli lisci sia le forze sia le velocità di accorciamento, che riflettono il numero dei ponti trasversali attivi e le velocità dei loro cicli, sono tra loro diverse. Quando la contrazione del muscolo liscio viene alterata, per esempio, da diverse frequenze di stimolazione nervosa o modificando la concentrazione degli ormoni, è possibile derivare una «famiglia» di curve velocità-carico. Queste osservazioni suggeriscono che, contrariamente a quanto avviene nel muscolo striato, nel muscolo liscio siano regolati in qualche modo sia il numero dei ponti trasversali attivati sia la velocità dei loro cicli di attivazione. Questa differenza nelle prestazioni di un motore miosinico simile dipende da un sistema regolatore basato sulla fosforilazione dei ponti trasversali, che a sua volta dipende dalla quantità di Ca2+ presente nel mioplasma. Poiché nel muscolo liscio per l'interazione actina-miosina è necessaria la fosforilazione della catena leggera della miosina, ci si aspetta una dipendenza della massima forza dal grado di fosforilazione della miosina (cioè, la fosforilazione di più molecole di miosina produce più interazioni actina-miosina e quindi maggiore generazione di forza). Le variazioni della massima velocità di accorciamento in funzione del grado di fosforilazione della miosina può riflettere la defosforilazione delle catene leggere miosiniche quando la miosina è ancora attaccata all'actina, rallentando così la velocità di stacco a bassi livelli di fosforilazione. A livelli di fosforilazione più elevati, la probabilità di stati allacciati si dovrebbe ridurre, consentendo ai ponti trasversali miosinici di staccarsi più velocemente dall'actina, determinando una velocità di accorciamento maggiore a tutti i carichi.

7.3 Il tessuto muscolare cardiaco

La massa muscolare del cuore, il miocardio, presenta alcune caratteristiche comuni al muscolo liscio e al muscolo scheletrico. Il tessuto muscolare appare striato come il muscolo scheletrico così come le strutture del sarcomero e dei miofilamenti sono molto simili. La regolazione della contrazione, che comprende il controllo calcio-dipendente di un sistema troponina-tropomiosina legato ali'actina, è anche simile a quella che avviene nel muscolo scheletrico. Tuttavia il muscolo cardiaco è composto da molte cellule piccole, come il muscolo liscio, e le modalità di comunicazione sia elettrica che meccanica tra le cellule sono peculiari del muscolo cardiaco sia funzionalmente che strutturalmente.

II cuore è composto da differenti tipi di tessuto muscolare.
- le masse muscolari atriali e ventricolari, così chiamate per la loro localizzazione anatomica, da un punto di vista strutturale sono simili mentre differiscono per proprietà elettriche. Presentano una contrazione simile a quella del muscolo scheletrico ma più prolungata
- il tessuto di conduzione del cuore (per es., le fibre del Purkinje) ha funzione di trasmissione come il tessuto nervoso, ma di fatto è costituito da tessuto muscolare specializzato per la conduzione rapida ed efficiente dei potenziali d'azione, e la sua capacità contrattile è notevolmente ridotta.
- i tessuti altamente specializzati dei nodi senoatriale e atrioventricolare, rappresentati da un tessuto muscolare modificato per formare strutture che avviano e conducono il battito cardiaco. Possiedono la proprietà dell’ritmicità e rappresentano il sistema per l’eccitazione del cuore.
Le fibre del muscolo cardiaco sono costituite da miocardiociti, cellule lunghe circa 50mm e larghe 15mm, cilindriche, con un nucleo ovoidale in posizione centrale. Le estremità delle fibre sono suddivise longitudinalmente in un piccolo numero di ramificazioni, le cui estremità entrano in contatto con ramificazioni analoghe di cellule adiacenti a formare un’organizzazione plessiforme.

Tra le zone terminali di cellule muscolari cardiache adiacenti vi sono contatti che costituiscono delle giunzioni intercellulari specializzate, i dischi intercalari, che nei tratti traversali forniscono punti di ancoraggio per le miofibrille (contatti focali o contatti a fascia), e permettono una diffusione estremamente rapida dello stimolo contrattile da una cellula all'altra nei tratti paralleli mediante giunzioni gap e desmosomi. La presenza dei dischi intercalari forma quindi un sincizio funzionale con cellule che si comportano in maniera sincrona sia da un punto di vista meccanico che elettrico.

Le fibre del muscolo cardiaco hanno una disposizone delle proteine contrattili simile a quella del muscolo scheletrico e sono, perciò, striate. Anche le fibre del muscolo cardiaco hanno un sistema di tubuli T di più ampio calibro e un reticolo sarcoplasmatico simile a quello del muscolo scheletrico che non si organizzano in triadi ma in diadi. I mitocondri del muscolo cardiaco sono allungati e presentano numerose creste fittamente stipate, ricche di enzimi ossidativi e funzionali ad una maggiore produzione di energia.

I miocardiociti si contraggono autonomamente e indipendentemente dall’innervatura. La conduzione dei potenziali d'azione è a carico esclusivo del tessuto muscolare. La trasmissione dell'impulso è facilitata dalla struttura ramificata delle cellule dei dischi intercalari e delle zone di tessuto connettivo altamente specializzato come le fibre del Purkinje. Queste sono cellule muscolari cardiache estese in lunghezza, con aspetto simile a tessuto nervoso, specializzate nella conduzione elettrica, il loro contenuto in proteine contrattili è ridotto al 20% del volume cellulare ed il loro diametro è aumentato, ottimizzando le caratteristiche elettriche ai fini della conduzione rapida dei potenziali d'azione. Il muscolo cardiaco è innervato da entrambe le branche del sistema nervoso autonomo che permettono la regolazione estrinseca della frequenza cardiaca e della forza di contrazione del cuore e forniscono un certo grado di feedback sensitivo.

Come per gli altri tipi dì muscolo e come per il nervo, le cellule muscolari del cuore hanno una membrana eccitabile e selettivamente permeabile che è responsabile sia dei potenziali di riposo che di quelli d'azione. Questa attività elettrica è il risultato di differenze di concentrazioni toniche e della presenza di canali ionici selettivi nella membrana. La stretta associazione degli eventi elettrici e meccanici è la base delle proprietà del muscolo cardiaco che lo rendano adatto al suo ruolo in un organo per larga parte autoregolato.

Il potenziale di membrana a riposo del miocardio varia tra i - 80 e -95 mV. Il potenziale d’azione sopra rappresentato ha un’ampiezza di 105mV con un overshoot di circa +20mV al picco (spike). La membrana rimane depolarizzata per circa 0.2 secondi nel miocardio striale e 0.3 secondi in quello ventricolare per la presenza di una fase di plateau. A differenza del muscolo scheletrico infatti, il potenziale d’azione non è dovuto solo all’apertura dei canali rapidi del sodio voltaggio-dipendenti, ma anche di un’altra popolazione di canali definiti canali lenti per il calcio. Questa seconda categoria oltre ad aprirsi più lentamente, mantiene tale condizioni per parecchi decimi di secondo. Ciò causa e mantiene un prolungato periodo di depolarizzazione che sta alla base della fase di “plateau”. Inoltre subito dopo la genesi del potenziale d’azione, la permeabilità di membrana delle fibre miocardiche al potassio diminuisce di circa 5 volte rispetto alla condizione di riposo. Viene quindi limitata l’uscita di ioni potassio nella fase di plateau, e così viene ritardato il ritorno del potenziale al valore di riposo. Quando dopo 0.2 - 0.3 secondi i canali “lenti” per il calcio si chiudono, la permeabilità di membrana per il potassio aumenta rapidamente, gli ioni escono dalla fibra, si ripristina il valore del potenziale di riposo e termina così il potenziale d’azione.

La differenza di potenziale a riposo attraverso una membrana (Vm) di una cellula cardiaca è di circa -90 mV. Quando la cellula viene depolarizzata in seguito ad uno stimolo si verifica l’overshoot e la differenza di potenziale si inverte, tanto che il potenziale all’interno della cellula divine + 20 mV. Si verificano quindi in successione:
- Fase 0: fase ascendente rapida, è dovuta all’ingresso rapido di Na+ causato da un rapido aumento di gNa, dovuto principalmente all’apertura di canali rapidi per il Na+ presenti sulla membrana plasmatici controllati dal voltaggio. Questi canali vengono infatti attivati quando il potenziale intermembrana viene portato da -90 a -65 (valore soglia di attivazione del potenziale d’azione). Sensibili al voltaggio sono le barriere m (barriere di attivazione), che fanno parte del canale del sodio. L’entrata del sodio depolarizza ancora di più la membrana e causa l’apertura di un numero sempre maggiore di barriere m; questo pertanto è un processo rigenerativo. Una volta verificatosi l’overshoot la velocità d’entrata del sodio tenderà a diminuire in quanto l’inversione del gradiente elettrostatico tenderà ad opporsi alla spinta del potenziale chimico. Il flusso di corrente di Na+ tuttavia, continuerà fino a quando non si chiuderanno le barriere h (barriere di inattivazione) la cui attivazione è molto più lenta di quella delle barriere m. Una volta chiuse le barriere h, rimangono chiuse fino alla fase 3, rendendo quindi impossibile la contrazione tetanica del miocardio.
- Fase 1: ripolarizzazione iniziale parziale, dovuta ad una corrente transitoria di ioni K+ diretta verso l’esterno. Tale corrente è detta ito ed è generata in quanto l’interno della cellula è carico positivamente e la concentrazione di K+ all’interno è maggiore di quella all’esterno.
- Fase 2: plateau, è dovuto all’attivazione di canali del Ca2+ che portano cariche positive all’interno della cellula controbilanciando la fuoriuscita del K+. Ad attivarsi sono del canali L (long lasting) per il Ca2+, voltaggio-dipendenti. Questi canali si attivano e si disattivano molto lentamente facendo si che la corrente che attraversa questi canali sia di lunga durata. L’apertura dei canali del Ca2+ si riflette in un aumento di gCa. L’ingresso del Ca2+ all’interno della cellula partecipa all’accoppiamento eccitazione-contrazione del muscolo cardiaco. L’attivazione dei canali L può anche essere sotto il controllo di secondi messaggeri. Nonostante sia il gradiente chimico sia il gradiente elettrico contribuiscono alla fuoriuscita del K+, questa fuoriuscita non raggiunge mai quantità elevate in quanto si verifica una “rettificazione in ingresso”, ovvero una diminuzione del gK per valori positivi di Vm. Ad essere inibiti sono i canali iK1 , che invece a riposo sono fortemente attivi. Un altro fattore che contribuisce a un basso valore di gK è la rettificazione ritardata, una caratteristica di un altro canale del K+, iK . Questi canali sono chiusi a riposo ma la loro attivazione che inizia già verso la fine della fase 0 è molto lenta e nn si conclude se non alla fine della fase 3. in definitiva, il plateau del potenziale d’azione persiste fino a quando l’efflusso di cariche trasferite dal K+ sono bilanciate dall’ingresso di cariche trasferite dal Ca2+.
- Fase 3: ripolarizzazione finale, inizia quando la fuoriuscita del K+ dalla cellula cardiaca inizia a superare l’ingresso di Ca2+. La corrente transitoria in uscita ito e le correnti rettificanti ritardate iK concorrono ad iniziare la ripolarizzazione. Per valori vicini allo stato di riposo anche i canali iK1 contribuiscono ad aumentare la velocità della ripolarizzazione
- Fase 4: raggiungimento del valore di riposo, durante il quale l’eccesso di Na+ è eliminato dalla Na+,K+-ATPasi mentre l’eccesso di Ca2+ è eliminato dallo scambiatore Na+/Ca2+.
Da notare che la durata del potenziale d'azione è molto lunga: infatti esso dura quanto la contrazione muscolare. Come conseguenza il perìodo di refrattarietà relativa ed assoluta è altrettanto esteso ed il muscolo non può essere di nuovo stimolato se non nell'ultima parte della contrazione. Durante il periodo di ripolarizzazione vi è una breve fase in cui il muscolo presenta un abbassamento della soglia di stimolazione. I potenziali d'azione generati in questo periodo di eccitabilità sovranormale, dovuta alla riduzione della conduttanza al potassio che persiste nell'ultima parte del potenziale d'azione, risultano ridotti in ampiezza e durata e danno origine solo a piccole contrazioni. Quando il muscolo cardiaco viene stimolato in maniera da contrarsi più di frequente (l'equivalente di un aumento della frequenza cardiaca), la durata del potenziale d'azione è minore.

Le cellule, in alcune zone critiche hanno la capacità di generare autonomamente potenziali d'azione ritmici che poi vengono condotti attraverso tutto il tessuto. Queste cellule specializzate sono chiamate pacemaker . La rapida depolarizzazione associata alla fase di salita rapida del potenziale di azione determina il rilascio degli ioni calcio intracellulari dal reticolo sarcoplasmatico. L'azione degli ioni calcio sul sistema di regolazione troponina-tropomiosina dei filamenti sottili è simile a quello del muscolo scheletrico. Differenza sostanziale con il muscolo scheletrico è che, al calcio rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico, si aggiunge quella quota notevole che entra nella cellula dall'esterno durante la fase di plateau del potenziale d'azione. La causa principale della prolungata fase di depolarizzazione e che costituisce plateau è nella presenza di una popolazione di canali di membrana voltaggio-dipendenti permeabili agli ioni calcio. Questi canali si aprono lentamente e mentre sono aperti vi è un flusso netto di ioni calcio verso l'interno (chiamato corrente di entrata lenta) che si sposta secondo un gradiente elettrochimico. Tuttavia il calcio che è entrato durante un potenziale d'azione, non influenza quella specifica contrazione ma quella immediatamente successiva, in quanto va ad aumentare il contenuto cellulare di calcio nel tempo a causa delle ripetute contrazioni del muscolo cardiaco . Inoltre, anche piccole quantità di calcio che entrano attraverso il sarcolemma determinano un notevole aumento del rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico, fenomeno chiamato rilascio del calcio indotto dal calcio.

La forza della contrazione del miocardio dipende allora, non solo dall’apertura delle cisterne del reticolo sarcoplasmatico, ma anche e soprattutto dalla concentrazione di ioni calcio nel liquido extracellulare. Contrariamente a ciò, la forza della contrazione nelle fibre muscolari scheletriche è di fatto indipendente dalla concentrazione di ioni calcio nello spazio extracellulare in quanto è indotta interamente dagli ioni calcio liberati dal reticolo sarcoplasmatico.

Il metabolismo del muscolo cardiaco è di tipo aerobico in condizioni basali e fa uso di acidi grassi e lattato come substrati primari. I substrati che forniscono energia chimica al cuore durante periodi di intensa attività sono i carboidrati (in gran parte sotto forma di acido lattico, prodotto dall'esercizio muscolare; i grassi (per lo più sotto forma di acidi grassi liberi) ed in misura minore i chetoni e gli aminoacidi. Nella maggior parte dei casi, la contrazione del muscolo cardiaco nel cuore intatto ha un'efficienza di circa il 20%, con l'80% dell'energia impiegata in altri processi cellulari o dispersa come calore. Indipendentemente dal tipo di dieta o dal tipo di metabolismo, l'energia immediatamente necessaria per la contrazione è fornita dall'ATP (come in tutti gli altri tipi di muscoli). Come il muscolo scheletrico, il muscolo cardiaco contiene un sistema "ricaricabile" di creatin fosfato capace di fare da tampone rispetto alle richieste energetiche a breve termine dell' apparato contrattile.

Il muscolo cardiaco, nella sua posizione naturale è costituito da lasci di fibre intrecciate a costituire lo spessore delle pareti del cuore e disposte in maniera tale che l'accorciamento di esse risulta in una riduzione del volume delle camere cardiache, e lo sviluppo di forza o di tensione determina un incremento della pressione interna. A causa della complessità geometrica del cuore e delle caratteristiche meccaniche del sangue e della aorta, una contrazione del cuore con accorciamento muscolare è un processo più di tipo auxotonico che veramente isotonico.

Nella curva tensione-lunghezza del muscolo cardiaco per valori di lunghezza corrispondenti a volumi ventricolari fisiologici esiste uno sviluppo di forza a riposo che aumenta all'aumentare della lunghezza; per il valore di lunghezza a riposo in corrispondenza del quale si ha il massimo sviluppo di forza durante la contrazione, la forza determinata dallo stiramento passivo può rappresentare il 10%-15% della massima forza totale raggiungibile. La lunghezza delle fibre a riposo è regolata in proporzione al valore della pressione sanguigna ìntracardiaca esistente prima della contrazione. La tensione passiva cresce rapidamente per valori di lunghezza a riposo superiori alla lunghezza ottimale e questo fenomeno previene la iperestensione del muscolo (o un eccessivo riempimento del cuore). È da notare che la curva della forza a riposo è associata con la fase diastolica (rilasciamento) del ciclo cardiaco, mentre la curva della forza attiva è associata con quella sistolica (contrazione).

Una tipica contrazione isotonica del muscolo scheletrico può essere suddivisa in quattro fasi:
- contrazione isometrica: la forza muscolare si accresce fino a raggiungere il post-carico
- contrazione isotonica: il post-carico viene sollevato
- distensione isotonica: avviene il rilasciamento; il post-carico stira il muscolo di nuovo fino alla sua lunghezza di partenza
- rilasciamento isometrico: la forza contrattile scende al minimo
In questo caso il lavoro eseguito contro il postcarico viene restituito al muscolo.

Una tipica contrazione isotonica del muscolo cardiaco è invece suddivisa in queste quattro fasi:
- contrazione isometrica: la forza muscolare si accresce fino a raggiungere il post-carico
- contrazione isotonica: il post-carico viene sollevato e il muscolo si accorcia fino a raggiungere la minore lunghezza possibile per quel dato postcarico
- rilasciamento isometrico: al massimo grado di accorciamento il postcarico viene rimosso e il muscolo si rilascia senza nessun cambiamento di lunghezza. La piattaforma di supporto del carico è infatti spostata verso l’alto per mantenere in alto il postcarico simulando così la chiusura delle valvole cardiache alla fine della fase di eiezione.
- distensione isotonica: il muscolo si allunga di nuovo verso la sua lunghezza di partenza; il peso già usato come post-carico viene utilizzato anche per produrre questa distensione
In questo caso il lavoro eseguito contro il carico non è restituito al muscolo ma trasferito al postcarico.

In termini fisici, l’area racchiusa in un percorso di una contrazione con postcarico del muscolo cardiaco, rappresentata come una curva tensione-lunghezza, rappresenta il lavoro eseguito dal muscolo contro un carico esterno. Se viene variato il postcarico o la lunghezza iniziale allora verrà tracciato un percorso diverso.

Per contrattilità muscolare, o stato contrattile, si intende un certo livello di capacità funzionale del muscolo corrispondente ad una lunghezza muscolare costante. Il muscolo cardiaco presenta l’esigenza di continui adattamnti dello stato contrattile che non possono sempre avvenire sulla sola base di variazioni del postcarico o della lunghezza di partenza. È necessario dunque che vi sia una contrattilità variabile. Alcuni agenti chimici e farmacologici, così come determinate situazioni fisiologiche, possono modificare la contrattilità cardiaca. Questi sono agenti inotropici che possono avere due antitetici effetti:
- effetto inotropo positivo: aumenta la contrattilità
- effetto inotropo negativo: diminuisce la contrattilità
La condizione determinante per le variazioni della forza di contrazione del muscolo cardiaco è il contenuto di calcio nelle cellule del miocardio. In condizioni normali i filamenti contrattili del muscolo cardiaco sono solo parzialmente attivati. In genere gli agenti isotropi agiscono mediante variazioni del contenuto di calcio all’interno della cellula. Un aumento della disponibilità di calcio attiva un maggior numero di ponti traversi con un aumento della contrattilità. Un aumento del calcio si può avere i seguito ad un aumento della frequenza cardiaca (relazione forza-frequenza) oppure con l’inibizione di quei meccanismi di espulsione citoplasmatica del calcio. Uno su tutti l’azione dei glucosidi cardiaci che inibiscono la Na+/K+ ATPasi. Ciò determina un accumulo di sodio all’interno della cellula e rende il suo gradiente di concentrazione meno pronunciato. Come conseguenza anche il meccanismo di scambio Na+/Ca2+ diviene meno efficace e la cellula acquista calcio. Dal momento che più calcio è disponibile per attivare i miofilamenti, aumenta la contrattilità.

Fisiologia del sistema gastrointestinale

Il sistema gastrointestinale è costituito dal tratto gastrointestinale (bocca, faringe, esofago, stomaco, duodeno, digiuno, ileo, colon, retto e ano) e da strutture ghiandolari (ghiandole salivarie, fegato, colecisti e pancreas) che producono le secrezioni presenti nel tratto gastrointestinale.

Le principali funzioni fisiologiche del sistema gastrointestinale sono:

la digestione del cibo
l’assorbimento dei principi nutritivi nel sangue

Queste funzioni sono svolte mediante una serie di attività:

motilità: include quei movimenti del tratto gastrointestinale che servono a mescolare il suo contenuto e a determinare la propulsione lungo la sua estensione
secrezione: include tutti i processi attraverso i quali le ghiandole associate al tratto gastrointestinale secernono acqua e molecole di varia natura
digestione: l’insieme dei processi mediante i quali le grosse molecole ingerite con il cibo vengono chimicamente degradate e rese disponibili per l’assorbimento attraverso la parete del tratto gastrointestinale
assorbimento: l’insieme dei processi attraverso i quali i principi nutritivi vengono assorbiti dal tratto gastrointestinale e riversati nel sangue

La struttura del tratto gastrointestinale è costituita da quattro strati:

la mucosa, istologicamente divisa in:
un epitelio di rivestimento che riposa su una lamina basale
una tonaca propria connettivale di supporto (solitamente connettivo denso a fasci intrecciati, ma alle volte anche fibrillare lasso). Sono frequenti sfondati ghiandolari
una muscolaris mucosae, sottile strato muscolare liscio
la sottomucosa, con tessuto connettivo fibrillare lasso contenente fibre nervose e vasi sanguigni e linfatici
la tonaca muscolare esterna, formata da tessuto muscolare liscio che è solitamente suddiviso in due strati: uno strato circolare, interno e uno strato longitudinale, esterno. L’azione di questi strati di muscolatura provocano il movimento del cibo con la peristalsi.
l’avventizia, rivestimento esterno di tessuto connettivo lasso, interstiziale, che permette il passaggio ai vasi e ai nervi. Nei tratti dove è esposta nella cavità addominale questo strato funzionale prende il nome di sierosa ed è rivestita da un epitelio pavimentoso semplice detto mesotelio, e da tessuto fibrillare lasso sottosieroso.

Il sistema nervoso enterico è formato da:

il plesso mienterico (tra i due strati di muscolatura)
il plesso sottomucoso
altri neuroni e plessi del tratto gastrointestinale

Le funzioni del tratto gastrointestinale sono regolate e coordinate da ormoni, sostanze paracrine e neuroni, pertanto la regolazione delle funzioni gastrointestinali possono esser divise in:

regolazione endocrina: nella mucosa e nella sottomucosa dello stomaco e dell’intestino e nel pancreas sono presenti cellule endocrine che producono numerosi ormoni. Alcuni agiscono sulle cellule secretorie, altre sulle cellule muscolari lisce.
regolazione paracrina: varie sostanze ad azione paracrina contribuiscono alla regolazione delle funzioni secretorie e motorie del tratto gastrointestinale. Ad esempio, l’istamina liberata dalle cellule presenti nella parete dello stomaco svolge un ruolo fondamentale nella secrezione di HCl da parte delle cellule parietali gastriche. Altre sostanze paracrine sono liberate da cellule dell’ampio sistema immunitario gastrointestinale. Il sistema immunitario gastrointestinale secerne anticorpi in risposta alla presenza di antigeni contenuti nel cibo e provvede ai meccanismi di difesa immunitaria contro numerosi microrganismi patogeni.
regolazione neurocrina: l’innervazione del tratto gastrointestinali si compone di tre fondamentali componenti:
innervazione simpatica: è attuata dalle fibre adrenergiche postgangliari, i cui corpi cellulari sono localizzati nei gangli prevertebrali e paravertebrali. Inoltre, i plessi celiaco, mesenterico superiore, inferiore e ipogastrico, inviano fibre postgangliari a vari segmenti del tratto gastrointestinale. La maggior parte delle fibre simpatiche non innerva direttamente le strutture del tratto gastrointestinale, ma stabilisce contatti sinaptici con i neuroni dei plessi intramurali. Tuttavia alcune fibre simpatiche innervano i vasi sanguigni del tratto gastrointestinale con azione vasodilatatrice. La stimolazione delle fibre simpatiche destinate al tratto gastrointestinale inibisce la contrazione della muscolare esterna, ma stimola la contrazione della muscolaris mucosae e di alcuni sfinteri.
innervazione parasimpatica: è, fino a livello del colon trasverso, attuata dalle fibre del vago. La restante parte del colon, il retto e l’ano ricevono invece fibre parasimpatiche dai nervi pelvici del midollo spinale. Queste fibre sono pregangliari e colinergiche. Le fibre pregangliari terminano soprattutto sulle cellule gangliari dei plessi intramurali e stimolano l’attività motoria e secretoria dell’intestino.
sistema nervoso enterico: è costituito da una rete di fibre nervose e di cellule gangliari. Nei plessi sono presenti anche numerosi interneuroni che mettono in connessione le fibre afferenti sensoriali che terminano sulla mucosa e sulla muscolaris mucosae (rispondono alla deformazione meccanica, a stimoli chimici, a stimoli nocivi e alla temperatura) con i neuroni efferenti che proiettano alle cellule muscolari e alle cellule secretorie, formando archi riflessi interamente localizzati nella parete del tratto gastrointestinale. Gli assoni dei neuroni di questi plessi innervano le cellule ghiandolari della mucosa e della sottomucosa, le cellule muscolari lisce della muscolare esterna e della muscolaris mucosae, nonchè le cellule endocrine ed esocrine intramurali. I plessi mienterico e sottomucoso danno origine a fasci di fibre che formano plessi non gangliari, come il plesso mucoso e il plesso muscolare profondo. L’innervazione simpatica e parasimpatica del tratto gastrointestinale termina prevalentemente sui neuroni dei plessi mienterico e sottomucoso, dove eccita o inibisce particolari neuroni. È attraverso questa connessione che il sistema nervoso autonomo influenza le funzioni motorie e secretorie del tratto gastrointestinale, esercitando un’azione mdulatoria. Vi sono tre tipi di neuroni enterici:

neuroni mienterici: la maggior parte dei neuroni mienterici è costituita da motoneuroni. I motoneuroni possono essere eccitatori o inibitori; essi proiettano agli strati longitudinale e circolare della muscularis externa. I plessi mienterici contengono inoltre neuroni sensoriali (circa un terzo) e interneuroni. Altri neuroni mienterici proiettano a neuroni localizzati nei gangli sottomucosi o a effettori situati nella mucosa.I motoneuroni eccitatori liberano acetilcolina, che agisce su recettori muscarinici presenti sulle cellule muscolari lisce, e sostanza P. I motoneuroni inibitori liberano invece pplipeptide intestinale vasoattivo (VIP) e monossido d'azoto (NO). Anche l'ATP è utilizzato come neurotrasmettitore in alcune regioni. Quantitativamente, il NO è il più importante mediatore del rilasciamento della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. La maggior parte degli interneuroni libera acetilcolina, che agisce su recettori nicotinici presenti sui motoneuroni mienterici o su altri interneuroni.
neuroni sottomucosi: la maggior parte dei neuroni sottomucosi regola l'attività secretoria delle cellule ghiandolari, endocrìne ed epiteliali. I neuroni secretori liberano acetilcolina e VIP sulle cellule ghiandolari ed epiteliali. Nei gangli sottomucosi esistono anche neuroni sensoriali, sensibili alla presenza di stimoli chimici o alla distensione meccanica della mucosa, che mediano riflessi secretori. Le cellule enterocromaffini della mucosa liberano serotonina (5-HT) in risposta alla presenza di stimoli meccanici o chimici; la 5-HT stimola neuroni sensoriali che proiettano ai gangli enterici o a gangli delle radici dorsali, dove molti di loro liberano il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) su interneuroni. Gli interneuroni della sottomucosa liberano acetilcolina che agisce su altri neuroni del plesso sottomucoso o su neuroni del plesso mienterico. I gangli sottomucosi contengono infine neuroni ad azione vasodilatatrice che liberano acetilcolina e/o VIP sulle cellule muscolari lisce dei vasi mucosi.
riflessi intrinseci: i numerosi archi riflessi intrinseci presenti nella parete del tratto gastrointestinale controllano le attività motorie e secretorie di tutti i segmenti del tratto gastrointestiiale. Uno dei più comuni modelli organizzativi di riflesso enterico è il seguente: la distenzione di un segmento d'intestino evoca tipicamente eccitazione ascendente ed inibizione discendente, e la stimolazione meccanica o chimica della superficie mucosa evoca la contrazione dei segmenti precedenti e la distensione di quelli successivi.

La maggior parte della regolazione ormonale e nervosa delle funzioni del tratto gastrointestinale è intrinseca (ovvero sia le cellule che regolano, sia quelle che rispondono sono localizzate nel tratto gastrointestinale). Una parte della regolazione ormonale e nervosa tuttavia è estrinseca.

Il potenziale di riposo della membrana delle cellule muscolari lisce del tratto gastrointestinale varia tra -40mV e -70mV. La Na+,K+-ATPasi elettrogenica contribuisce in modo significativo alla genesi del potenziale di riposo. Questo potenziale non è però costante ma presenta oscillazioni, dette onde lente, la cui frequenza varia da circa 3/min nello stomaco fino a 12/min nel duodeno. Queste onde sono generate da cellule interstiziali che si addensano al confine tra strato muscolare circolare e longitudinale ed emettono gap junction con le cellule muscolari lisce, attraverso cui le onde lente possono facilmente propagarsi a tutta la muscolare esterna. L’ampiezza delle onde lente può essere modulata dalle fibre nervose, da ormoni e da sostanze paracrine. Le fibre simpatiche diminuiscono l’ampiezza delle onde, quelle parasimpatiche l’aumentano.

Nel caso in cui il picco di un’onda lenta ecceda la soglia vengono generati uno o più potenziali d’azione. Questi potenziali d’azione hanno una durata maggiore e non presentano gli overshoot come quelli del muscolo scheletrico. La fase di salita del potenziale d’azione è determinata dal flusso ionico attraverso canali che sono relativamente lenti ad aprirsi e che conducono sia Ca2+ che Na2+. Poiché le cellule muscolari lisce si contraggono lentamente, le singole contrazioni provocate da ciascun potenziale d’azione non si apprezzano come scosse distinte, ma si sommano nel tempo producendo un modico incremento del livello di tensione. Nell’intervallo tra due scariche il livello di tensione, pur diminuendo, non arriva mai a zero e ciò determina il tono muscolare.

La masticazione può essere volontaria, ma molto più frequentemente è un’azione riflessa. Serve a lubrificare il cibo mescolandolo con il muco salivare, a mettere a contatto l’amico che vi è contenuto con l’amilasi salivare e a frantumarlo in maniera tale da renderlo adatto alla deglutizione e al successivo mescolamento con le secrezioni digestive dello stomaco e del duodeno.

La deglutizione può essere iniziata volontariamente, ma le fasi successive sono pressocchè interamente sotto controllo riflesso. Il riflesso della deglutizione consiste in un'ordinata sequenza d'eventi che portano alla progressione del cibo dalla bocca allo stomaco e che allo stesso tempo inibiscono la respirazione, impedendo il passaggio del cibo nella trachea. La via afferente del riflesso della deglutizione inizia a livello dei recettori tattili, soprattutto di quelli situati in prossimità dell'apertura della faringe. Gli impulsi sensoriali destati in questi recettori sono trasmessi al centro della deglutizione (alcune parti del bulbo e del ponte). Dal centro della deglutizione partono impulsi motori che giungono attraverso vari nervi cranici alla muscolatura della faringe e della parte superiore dell'esofago. La deglutizione può essere suddivisa in:

fase orale: inizia con il distacco, da parte della punta della lingua, di un bolo dalla massa di cibo contenuta nella bocca. Il bolo che deve essere deglutito viene spinto in alto e indietro nella bocca per effetto dell'azione esercitata sul palato duro, prima dalla punta della lingua e, successivamente, dalle sue porzioni posteriori. L'effetto finale consiste nel passaggio del bolo nella faringe, dove vengono stimolati i recettori tattili che danno inizio al riflesso della deglutizione.
fase faringea : comprende la seguente sequenza di eventi che si svolge in meno di 1 secondo.
Il palato molle è spinto verso l'alto e le pieghe palato-faringe si spostano verso l'interno. Lo scopo di questi eventi è di prevenire il riflusso di cibo nel nasofaringe e di stabilire uno stretto passaggio attraverso il quale il cibo possa essere spinto verso la faringe.
Le corde vocali vengono stirate contemporaneamente e la laringe viene spinta in avanti e in alto, contro l'epiglottide. Lo scopo di questi eventi è chiaramente di impedire l'ingresso del cibo nella trachea e di facilitare l'apertura dello sfintere esofageo superiore.
Lo sfintere esofageo superiore (SES) si rilascia per ricevere il bolo di cibo; quindi i muscolicostrittori superiori della faringe si contraggono intensamente e spingono il bolo nella faringe.
Contemporaneamente alla contrazione dei muscoli costrittori superiori della faringe si origina un'onda peristaltica, che si dirige verso l'esofago e spinge il bolo attraverso lo SES che è in stato di rilasciamento.
fase esofagea: è controllata dal centro della deglutizione. Dopo che il bolo ha superato lo SES, quest’ultimo si contrae e inizia un’onda peristaltica (peristalsi primaria). Nel caso la peristalsi primaria non sia sufficiente a svuotare l’esofago dal cibo, la sua distensione provoca la comparsa di un’altra onda peristaltica (peristalsi secondaria). Entrambe le peristalsi sono modulate dalle afferente originate dalle fibre sensoriali esofagee, che terminano ne sistema nervoso centrale e in quello enterico.

L’esofago funziona come un canale atto a trasportare il cibo dalla faringe allo stomaco. Nel terzo superiore dell’esofago, sia lo strato circolare interno sia quello longitudinale esterno sono costituiti da muscolo striato che progressivamente viene sostituito da muscolo liscio negli strati muscolari del terzo inferiore. La muscolatura esofagea è innervata prevalentemente da rami del nervo vago. le fibre somatomotorie formano giunzioni neuromuscolari eccitatorie (acetilcolina) o inibitorie (NO). Le fibre visceromotorie sono fibre parasimpatiche pregangliari che stabiliscono contatti con le cellule nervose del plesso mienterico. I neuroni del plesso mienterico raggiungono poi le cellule muscolari lisce. Lo sfintere esofageo inferiore (SEI), che solitamente è perfettamente chiuso per prevenire il riflusso del contenuto gastrico , si apre quando viene raggiunto da un’onda peristaltica esofagea. Una frazione quantitativamente importante del tono basale dello SEI è mediata da fibre vagali colinergiche. Il rilasciamento invece di VIP o NO da parte delle fibre vagali inibitorie determina l’apertura del SEI, in seguito all’attività peristaltica primaria.

Lo stomaco ha fondamentalmente la funzione di:

consentire l’utilizzazione dello stomaco come serbatoio
ridurre il cibo e mescolarlo alle secrezioni gastriche
svuotare il contenuto gastrico nel duodeno

La distensione dell’esofago durante la deglutizione evoca un riflesso vagovagale che determina il rilasciamento del fondo e del corpo dello stomaco senza un significativo aumento della pressione intragastrica (rilasciamento recettivo). La principale via efferente per questo rilasciamento è rappresentata da fibre nervose che decorrono nel vago e che liberano NO e/o VIP. Il fondo e il corpo dello stomaco, per la loro contrazione poco potente, mediano soltanto la funzione di serbatoio dello stomaco. Nell’antro invece, le contrazioni sono vigorose e riescono a ridurre il cibo in particelle più piccole e a mescolarlo con il succo gastrico. Il cibo semisolido che si accumula nello stomaco è detto chimo.

Le contrazioni antrali hanno la funzione di spingere a getti il contenuto gastrico nel duodeno, evitando che la velocità di trasferimento del chimo nel duodeno sia superiore alla capacità digestiva di quest’ultimo.

Lo stomaco è riccamente innervato da

nervi estrinseci: il nervo vago contribuisce per la quota parasimpatica stimolante mentre il plesso celiaco contribuisce per la quota simpatica inibitoria
neuroni del sistema nervoso enterico: gli assoni delle cellule e dei plessi intramurali innervano sia le cellule muscolari lisce sia quelle secernenti dello stomaco. Vi sono fibre sia efferenti sia afferenti che informano il sistema nervoso centrale sulla pressione intragatrica, sullo strato di distensione dello stomaco e sul pH intragastrico. Sono inoltre presenti fibre nocicettive.

Il contenuto del fondo e del corpo dello stomaco tende a disporsi in strati, caratterizzati ognuno da una peculiare densità. I grassi, che tendono a formare uno strato oleoso che si dispone al di sopra degli altri strati, vengono trasferiti nel duodeno dopo le altre componenti del contenuto gastrico. I liquidi vengono svuotati più rapidamente dei cibi solidi.

Le contrazioni gastriche iniziano generalmente a metà del corpo dello stomaco e si dirigono verso il piloro; man mano che le contrazioni si avvicinano alla giunzione gastroduodenale aumenta sia la loro forza sia la loro velocità. L’onda peristaltica spinge quindi il contenuto antrale oltre l’anello di controllo (sfintere pilorico). Quando lo sfintere pilorico è chiuso, la violenta contrazione dell’estremità terminale dell’antro spinge indietro rapidamente il contenuto antrale, nella regione prossimale dell’antro. Questo movimento che incrementa il rimescolamento è detto retropulsione. In seguito alla ingestione di cibo è possibile registrare contrazioni regolari dell’antro con una frequenza di circa 3/min. se le contrazioni antrali si registrano invece a digiuno l’antro è quesciente per circa 75-90 min., trascorsi i quali si intraura un breve (5 min.) periodo di intensa attività motoria. Si registrano pertanto forti contrazioni dell’antro in coincidenza con il rilassamento del piloro, in modo tale che dallo stomaco venissero espulsi anche pezzi di cibo che erano rimasti nell’antro dal pasto precedente. Questa alternanza ciclica delle contrazioni dello stomaco è parte di una regolazione della contrattilità denominata complesso mioelettrico migrante (CMM). Quando un CMM ha raggiunto la porzione terminale dell’ileo, si genera nello stomaco il CMM successivo, in seguito alla liberazione di motilina.

Le onde peristaltiche (onde lente) dello stomaco sono generate nella regione pacemaker, situata nella grande curva a un livello corrispondente alla metà del corpo dello stomaco. Queste onde vengono propagate verso il piloro. Le cellule muscolari lisce dello stomaco si contraggono quando il livello di depolarizzazione dell’onda lenta supera il livello soglia. Nell’antro gastrico , i potenziali d’azione vengono generati durante la fase di plateau dell’onda lenta. L’acetilcolina e la gastrina stimolanmo la contrattilità gastrica aumentando l’ampiezza e la durata della fase di plateau delle onde lente. La noradrenalina esercita l’effetto opposto.

Il duodeno ha una frequenza del ritmo elettrico di base di 10-12/min., molto più rapido quindi di quello gastrico. Le contrazioni dell’antro gastrico e del duodeno sono coordinate; infatti quando l’antro si contrae, il duodeno si rilascia. Le principali funzioni della giunzione gastroduodenale sono:

-consentire lo svuotamento del contenuto gastrico a una frequenza commisurata alla capacità del duodeno di digerire il chimo.
prevenire il riflusso del contenuto duodenale nello stomaco.

Il piloro è densamente innervato da:

fibre vagali
eccitatorie: sono colinergiche e stimolano la contrazione dello sfintere
inibitorie: liberano il VIP e/o NO, che induce rilasciamento dello sfintere
fibre simpatiche: eccitatorie

Gli ormoni colecistochinina (CCK), gastrina, peptide gastro-inibitore (PGI) e secretina, determinano costrizione pilorica e, pertanto, rallentano lo svuotamento gastrico.

Lo svuotamento del contenuto gastrico è quindi regolato da meccanismi nervosi e ormonali. Lo svuotamento gastrico viene rallentato da:

presenza di soluzioni ipertoniche nel duodeno: la presenza di soluzioni iperosmolari nel digiuno rallenta la velocità di svuotamento gastrico.
da presenza di un contenuto duodenale con pH inferiore a 3.5: la presenza di acido nel duodeno provoca un rapido decremento della forza di contrazione dell’antro gastrico e un parallelo aumento della forza di contrazione della muscolatura liscia duodenale. La presenza di acido determina la liberazione di secretina, che riduce la velocità di svuotamento gastrico per effetto dell’inibizione delle contrazioni antrali e della stimolazione della contrattilità duodenale. Riflessi nervosi evocati dalla presenza di acido nel duodeno determinano anche la contrazione dello sfintere pilorico.
da presenza di un contenuto duodenale ricco di aminoacidi e peptidi:
da presenza nel duodeno di acidi grassi o monogliceridi: la presenza di prodotti di digestione dei grassi nel duodeno e nel digiuno diminuisce la velocità di svuotamento gastrico, mediante la liberazione di CCK e PGI da parte del duodeno e del digiuno. Oltre alla sua azione ormonale, la CCK stimola i neuroni duodenali responsabili dell'attivazione di riflessi che diminuiscono la velocità di svuotamento gastrico.

II vomito è l'espulsione dal tratto gastrointestinale di contenuto gastrico (e a volte duodenale) attraverso la bocca. Il vomito è anche preceduto, a volte, da conati, durante i quali il contenuto gastrico è spinto violentemente nell’ esofago, ma non riesce a penetrare nella faringe.

Il vomito è un atto riflesso controllato e coordinato da un centro del vomito situato nel bulbo. Molte regioni del corpo possiedono recettori che trasmettono informazioni afferenti al centro del vomito. La distensione nello dello stomaco e del duodeno è un potente stimolo emetico (stimolante il vomito). Tra le condizioni che possono provocare vomito sono da ricordare la stimolazione della regione posteriore della faringe, alcune lesioni dolorose all’ apparato urogenitale e la vertigine . Tra le sostane emetiche ricordiamo la ipecacuana e l’apomorfina.

Una volta attivato il riflesso del vomito, la sequenza di eventi è stereotipata, ed è completamente indipendente dallo stimolo che l'ha iniziata. I primi fenomeni che sì verificano nel riflesso del vomito sono rappresentati da un'onda di peristalsi che si propaga dalla metà del piccolo intestino al duodeno. A questo punto lo sfintere pilorico e lo stomaco si rilasciano (il rilasciamento gastrico è mediato da fibre vagali inibitorie) per accogliere il contenuto intestinale. Quindi avviene un'inspirazione forzata a glottide chiusa, che determina da una parte una diminuzione della pressione intratoracica e, dall’altra (per effetto dell'abbassamento del diaframma), un aumento, della pressione intraddominale. Successivamente, si verifica un intensa contrazione dei muscoli addominali, che provoca un aumento della pressione intraddominale tale da permettere il passaggio del contenuto gastrico nell'esofago. In questa fase si verificano contemporaneamente il rilasciamento riflesso dello SEI, che permette il passaggio del contenuto gastrico nell'esofago, e la contrazione (sempre riflessa) del piloro e dell'antro gastrico, che impediscono il flusso anterogrado del contenuto gastrico. Molto spesso, il vomito è preceduto da una serie di conati di vomito d'intensità crescente. Quando una persona vomita, la rapida propulsione del contenuto gastrico nell'esofago è accompagnata dal rilasciamento riflesso dello SES, che consente l'espulsione del contenuto esofageo nella faringe e nella bocca.

L’intestino tenue è lungo circa 5 metri, per attraversare i quali il chimo impiega circa 2-4 ore. Il 5% iniziale del tenue è costituito dal duodeno; il resto si divide in digiuno e ileo. Nell’intestino tenue si svolge la maggior parte della digestione e dell’assorbimento. I movimenti dell’intestino tenue permettono di mescolare il chimo con le secrezioni digestive, di portare nuovo chimo a contatto con la superficie assorbente e di esercitare su di esso un’azione propulsiva verso il colon. Il tipo più frequente di movimenti nell’intestino tenue è la segmentazione, caratterizzata da contrazioni ravvicinate dello strato circolare che lo suddividono in segmenti contigui.

Lungo tutto l’intestino tenue si verificano onde lente regolari. La frequenza è più elevata nel duodeno (12/min), e diminuisce progressivamente fino a un minimo di 8/min nella parte terminale dell’ileo.

Il ritmo elettrico di base dell’intestino tenue è indipendente dall’innervazione estrinseca. La frequenza delle scariche di potenziali d'azione che determinano l'attività contrattile dipende dall’eccitabilità delle cellule muscolari lisce dell'intestino tenue, la quale è, a sua volta, influenzata dagli ormoni circolanti e dal sistema nervoso autonomo. Anche se il controllo diretto della motilità intestinale è esercitato dal sistema nervoso enterico, l'innervazione simpatica e quella parasimpatica sono capaci di modulare la contrattilità della muscolatura intestinale. L’eccitabilità è aumentata dall'attivazione dei nervi parasimpatici e inibita dai nervi simpatici; sia i nervi simpatici sia quelli parasimpatici agiscono inibendo i neuroni eccitatori dei plessi intramurali.

Quando un bolo di materiale si trova nell'intestino, si verifica una risposta composita, capace di sospingere il bolo in direzione aborale e caratterizzata da una contrazione dei segmenti intestinali situati a monte e da un rilasciamento di quelli a valle del bolo. Questa risposta è conosciuta come legge dell'intestino. L'eccessiva distensione di un segmento induce un rilasciamento della muscolatura liscia della rimanente parte dell'intestino. A tale fenomeno si da il nome di riflesso intestino-intestinale. L'elevata attività motoria e secretoria dello stomaco induce un incremento della motilità della parte terminale dell'ileo (riflesso gastroileale) oltre a un aumento della velocità del flusso di materiale attraverso lo sfintere ileocecale. Per converso, la distensione dell'ileo evoca riflessi nervosi che determinano la liberazione del peptide YY che riduce la velocità di svuotamento dello stomaco.

Lo sfintere o valvola ileocecale , separa l’estremità terminale dell’ileo dal cieco, la prima parte del colon. Lo sfintere ileocecale è chiuso, ma si rilascia i risposta alla presenza di onde peristaltiche corte nella parte terminale dell’ileo, consentendo l’eiezione di piccole quantità di chimo nel cieco. Lo sfintere ileocecale permette il passaggio di chimo nel colon a una velocità sufficientemente bassa da consentire al colon di assorbire la maggior parte dei sali e dell’acqua presenti nel chimo.

Il colon riceve dall'ileo circa 1500 mL di chimo al giorno. La maggior parte dei sali e dell'acqua che entra nel colon viene assorbita. Le contrazioni del colon mescolano il chimo e ne determinano il movimento lungo la superficie mucosa. Mano a mano che il chimo diviene semisolido, il mescolamento assume le caratteristiche di un movimento di impasto. La progressione del contenuto del colon è lenta, attorno a 5-10 cm/ora. Da una a tre volte al giorno si verifica un'onda di contrazione, chiamata movimento di massa, che è diversa da un'onda peristaltica perché, durante un movimento di massa, i segmenti contratti restano tali per parecchio tempo. I movimenti di massa hanno la funzione di sospingere in direzione aborale il contenuto presente in una notevole porzione di colon.

Le principali suddivisioni del colon sono il cieco, il colon ascendente, il colon transverso, il colon discendente, il colon sigmoideo, il retto e il canale anale.

Lo strato muscolare longitudinale della muscularis externa è concentrato in tre bande chiamate teniae coli, al li sotto delle quali il plesso mienterico è notevolmente sviluppato. La muscolatura longitudinale del retto e del canale anale è invece continua e molto sviluppata.

L'innervazione parasimpatica del cieco e del colon ascendente e trasverso origina dal nervo vago, mentre quella del colon discendente, di quello sigmoideo, del retto e del canale anale è attuata dai nervi pelvici originati dal midollo spinale sacrale. Le fibre nervose parasimpatiche terminano soprattutto sulle cellule nervose dei plessi intramurali. L'innervazione simpatica dell'intestino crasso è post-gangliare. La parte prossimale dell'intestino riceve fibre dal plesso mesenterico superiore, la parte distale dai plessi mesenterico inferiore e ipogastrico superiore, mentre il retto e il canale anale dal plesso ipogastrico inferiore. La stimolazione dei nervi simpatici provoca l'arresto dei movimenti del colon, mentre la stimolazione vagale induce la comparsa di contrazioni segmentarie nella parte prossimale del colon. Infine, la stimolazione dei nervi pelvici provoca l'insorgenza di movimenti espulsivi del colon e contrazioni intense di alcuni suoi segmenti.

Il canale anale di norma è mantenuto chiuso dagli sfinteri anali interno ed. esterno. Lo sfintere anale interno è costituito dall'ispessimento della muscolatura liscia circolare del canale anale. Lo sfintere anale esterno è localizzato più distalmente, risulta costituito esclusivamente da muscolatura striata ed è innervato da. fibre motrici somatiche che decorrono nei nervi pudendi e che permettono un controllo sia riflesso sia volontario.

La maggior parte delle contrazioni del cieco e della porzione prossimale dell'intestino crasso sono di tipo segmentano, molto più adatte cioè al mescolamento del contenuto intestinale che alla sua propulsione. L'azione di mescolamento facilita l'assorbimento di sali e di acqua da parte dell'epitelio. Contrazioni segmentane localizzate suddividono il colon in segmenti adiacenti di forma ovoidale, denominati haustra. Per questa ragione, nel colon la segmentazione è denominata austrazione. La più evidente differenza tra la segmentazione che avviene nell'intestino tenue e l'austrazione è la grande regolarità dei segmenti prodotti e la notevole lunghezza di intestino interessata all'austrazione. Nelle porzioni prossimali del colon, è possibile osservare la presenza di movimenti «antipropulsivi», sotto forma sia di peristalsi inversa sia di propulsione segmentale. Questi movimenti tendono a trattenere il chimo nel colon prossimale e possono, pertanto, facilitare l'assorbimento di sali e d'acqua.

Di norma, le porzioni centrale e distale del colon vengono riempite di feci semisolide da parte di un movimento di massa. Solamente i movimenti di massa (e non l'haustrazione), infatti, determinano un rapido movimento delle feci verso il retto.

II colon contiene due classi dicellule pacemaker:

una costituita dalle cellule interstiziali situate nei pressi del bordo sottomuco della muscolatura circolare; che generano onde lente con frequenza di 6/min.
una costituita da cellule interstiziali localizzate tra lo strato muscolare longitudinale e quello circolare, che genera oscillazioni del potenziale mienterico di piccola e irregolare ampiezza. La frequenza di queste oscillazioni è molto più elevata di quella delle onde lente.

La muscolatura circolare del colon, di norma, non genera potenziali d'azione. II potenziale di membrana delle cellule muscolari dello strato longitudinale esibisce le oscillazioni del potenziale mienterico e, a intervalli regolari, dal picco di queste oscillazioni sono generati potenziali d'azione a punta. Ogni potenziale d'azione a punta evoca una contrazione muscolare. Gli agonisti che stimolano la contrattilità aumentano la frequenza e cui vengono generati i potenziali d'azione.

La distensione di un segmento del colon evoca il rilasciamento riflesso di altri segmenti. Questo fenomeno è definito riflesso coloncolico ed è parzialmente mediato dall'innervazione simpatica del colon. La presenza di cibo nello stomaco provoca un aumento della motilità delle porzioni prossimali e distali del colon e della frequenza dei movimenti di massa; questo riflesso gastrocolico èmediato dalle fibre nervose del sistema nervoso autonomo, anche se la CCK e la gastrina possono contribuire al suo sviluppo.

II retto, generalmente quasi vuoto, ha un 'attività contrattile segmentaria superiore a quella del colon sigmoideo, e di conseguenza il contenuto rettale tende a essere trasportato all'indietro, verso il sigma. Il canale anale è saldamentemente chiuso per l'azione degli sfinteri anali. Prima della defecazione il retto viene riempito per l'azione di un movimento di massa del colon sigmoideo. La sua conseguente distensione induce il rilasciamento riflesso dello sfintere anale interno e la contrazione, sempre per via riflessi dello sfintere anale esterno, che provoca la sensazione d'urgenza di defecare.

Quando un individuo rilascia volontariamente lo sfintere anale esterno, consentendo il procedere della defecazione. La defezione è un'azione complessa che dipende da meccanismi riflessi e volontari. // centro d'integrazione per le azioni riflesse si trova nel midollo spinale sacrale ed è modulato dai centri superiori. Prima della defecazione gli strati muscolari lisci del colon discendente e del sigma si contraggono in un movimento di massa che sospinge le riverso l'ano. Le vie efferenti sono costituite dalle fibre parasimpatiche colinergiche che decorrono nei nervi pelvici. Anche le azioni volontarie sono importanti nella defecazione. Infatti lo sfintere anale esterno viene volontariamente mantenuto in uno stato di rilasciamento e la pressione intraddominale viene aumentata per facilitare l'espulsione delle feci.

Fisiologia cellulare

La cellula ed i compartimenti liquidi dell’organismo

La fisiologia si interessa della funzione degli organismi a molti livelli di organizzazione, dal livello subcellulare all’organismo nel suo insieme. Nell’uomo sano, molte variabili sono mantenute entro limiti molto ristretti. Questà capacita di mantenere la costanza relativa di queste variabili critiche, anche a fronte di sostanziali cambiamenti ambientali, è nota come omeostasi. Il principale scopo della ricerca fisiologica è proprio la comprensione dei meccanismi omeostatici.

Le cellule sono le unità biologiche funzionali e strutturali di base. In natura esistono moltissimi tipi di cellule differenti, svolgono tutte reazioni chimiche e sono circondate da una membrana esterna. Ogni cellula deve procurarsi e assimilare le sostanze nutritive, eliminare i prodotti di rifiuto, sintetizzare nuovo materiale cellulare ed essere in grado di muoversi e di riprodursi. Le cellule hanno una complessa architettura interna che permette lo svolgimento di queste funzioni.

Tutte le cellule presentano una membrana cellulare, che separa il materiale vivente della cellula dall’ambiente circostante e divide, all’interno, i vari organi citoplasmatici.

La struttura di base della membrana cellulare è costituita da un doppio strato lipidico (lipid bilayer), cioè un doppio strato di molecole lipidiche disposte con le code idrofobe (atomi neutri e apolari) di acidi grassi verso l’interno e le teste polari (cariche) all’esterno. I lipidi di membrana sono: i fosfolipidi, glicolipidi e gli steroli.

I lipidi non formano una struttura fissa ma sono liberi di muoversi in una conformazione dinamica detta “a mosaico fluido”. Sono tuttavia presenti strutture fisse, legate covalentemente al citoscheletro. La fluidità della membrana consente che avvengano interazioni nello spessore della membrana; rende infatti possibile l’assemblaggio di gruppi di proteine, il trasporto di segnali dall’esterno all’interno, il movimento, l’accrescimento, la divisione della cellula, la formazione di giunzioni intercellulari e infine la esocitosi e l’endocitosi.

Il doppio strato lipidico è formato dunque da componenti chimici diversi che si scambiano periodicamente e che ne caratterizzano la sua asimmetricità. La asimmetricità è dovuta in particolare alla presenza dei glicolipidi che, per la loro composizione e la loro funzione di ligandi, una volta prodotti nel Golgi, hanno la limitazione di potersi disporre esclusivamente sul lato non citosolico (esterno) del doppio strato. Altro esempio di asimmetricità sono gli inositol fosfolipidi che possono stare solo sul versante citosolico, perché fungono da secondi messaggeri. La membrana cellulare contiene inoltre alcuni carboidrati legati covalentemente ai lipidi o alle proteine a formare glicolipidi o glicoproteine. Tutti i carboidrati della membrana plasmatica sono rivolti verso l’esterno, cioè verso l’ambiente extracellulare. Importanti funzioni dei carboidrati di membrana sono ad esempio i determinanti ABO e i recettori di membrana nelle normali funzioni cellulari.

La membrana, come già accennato, può contenere molte molecole proteiche, legate non covalentemente al doppio strato lipidico; queste proteine possono essere:

Proteine integrali di membrana che si estendono attraverso il doppio strato sporgendo da entrambe le parti per la loro natura anfipatica (le porzioni immerse nel doppio strato hanno superfici idrofobe, le porzioni che sporgono dal doppio strato sono idrofile). Le proteine di membrana possono muoversi lateralmente all’interno della membrana. Queste proteine vengono staccate dallo strato lipidico mediante l’uso di detergenti (molecole anfipatiche) che le rendono solubili in soluzioni acquose.
Proteine periferiche di membrana aderiscono ad alcune proteine integrali sporgenti mediante legami elettrostatici deboli. Sono più comuni quelle nel versante citoplasmatico perchè agiscono come enzimi o come fattori che trasmettono segnali transmembrana. Vengono staccate con processi di estrazione blanda.
Proteine ancorate ai lipidi che aderiscono covalentemente allo strato lipidico. Si distinguono due tipi di proteine di membrana ancorate ai lipidi. Quelle che si legano mediante un breve oligosaccaride legato ad una molecola di glicofosfatidil inositolo (GPI) che possono essere rilasciate in seguito all’intervento di una fosfolipasi che riconosce in modo specifico e scinde i fosfolipidi contenenti inositolo. E quelle sul versante citosolico, ancorate da lunghe catene idrocarburiche incluse nel foglietto interno del bilayer.

Anche le proteine di membrana sono soggette a spostamenti all’interno del doppio strato lipidico..

Poiché il contenuto di una cellula è completamente avvolto dalla membrana plasmatica, tutte le comunicazioni tra la cellula e l’ambiente extracellulare devono essere mediate da questa struttura secondo una permeabilità selettiva. Il cuore idrofobico del doppio strato:

permette l’ingresso a piccole molecole idrofobiche (N2 benzene) e polari senza carica (glicerolo, etanolo).
impedisce l’ingresso a molecole più grandi polari senza carica (amminoacidi, glucosio, nucleotidi) e a ioni.

È ovvio che la permeabilità della membrana plasmatica a una particolare sostanza aumenta con l’aumentare della “liposolubilità” della sostanza.

Il movimento delle molecole o dei composti attraverso la membrana cellulare può avvenire secondo due procedimenti:

trasporto passivo: non è accoppiato all’energia, comprende
la diffusione semplice che comporta il movimento di molecole o di ioni secondo un gradiente di concentrazione, spostando una sostanza dalla regione più concentrata a quella meno concentrata (spostamento a valle), eliminando alla fine la differenza di concentrazione, instaurando uno stato di equilibrio dinamico. Acqua H2O, ossigeno O2 e anidride carbonica CO2 attraversano la membrana cellulare mediante la diffusione. Il tempo richiesto da un processo di diffusione aumenta in modo proporzionale al quadrato della distanza; la diffusione è estremamente rapida per distanze di valore microscopico mentre per distanze macroscopiche la diffusione diventa un processo piuttosto lento. Il coefficiente di diffusione (D) sarà proporzionale alla velocità con cui una molecola diffusibile può muoversi in un mezzo. Questo coefficiente è inversamente proporzionale alla viscosità del mezzo (h) e alla dimensione della molecola (r) . La velocità di diffusione (J) attraverso una membrana è proporzionale all’area della membrana (A) e alla differenza di concentrazione della sostanza diffusibile (DC) ai due lati della membrana. mentre è inversamente proporzionale allo spessore della membrana

D= R T/6prh J = - D A · (DC / Dx)

l’osmosi è un movimento di acqua da una regione a maggior potenziale idrico (ipotonica e quindi con minor concentrazione di soluti) a una a minor potenziale idrico (ipertonica e quindi con maggior concentrazione di soluti) attraverso una membrana semipermeabile. Per pressione osmotica si intende la pressione applicata in un compartimento A, che sia esattamente sufficiente a impedire l’ingresso per osmosi di acqua pura in A. Per il calcolo della pressione osmotica ci si avvale della legge di van’t Hoff:

p = R T (fic)

Il coefficiente osmotico(f) dipende dalle proprietà chimiche del soluto, dalla sua concentrazione e dalla temperatura. Il termine “i” indica il numero di ioni formati dalla dissociazione di una molecola di soluto e il termine “c” è la concentrazione molale del soluto. Il termine fic è detto osmolarità e si può sintetizzare come “concentrazione del soluto espresso in moli/litro”.

la diffusione facilitata, è azionato da un gradiente di concentrazione che consente il trasporto di molecole fortemente polari che sarebbero respinte dalle code idrofobe, mediane alcune proteine di membrana dette trasportatori facilitanti selettivi a controllo d’apertura che formano minuscoli pori idrofilici nello spessore del doppio strato (sono anche dette proteine canale). È ovvio che per molecole idrosolubili prive di carica, la permeabilità della membrana si riduce con l’aumentare delle dimensioni della molecola.
trasporto attivo, mediato quindi da consumo di energia che si ottiene per esempio dall’ossidazione di glucosio o dalla sintesi di alcune altre sostanza (ATP). Consente alle proteine vettrici o carrier (transmembrana, altamente selettive e specializzate) di legare un soluto da una parte e di trasportarlo dalla parte opposta mediante un cambiamento della propria conformazione. Il trasporto attivo implica sempre un trasporto “a monte”, contro il gradiente di concentrazione o contro quello elettrochimico. Ci sono tre diversi metodi di trasporto attivo:
trasportatori accoppiati (che associano al trasporto di un soluto secondo gradiente, un altro soluto contro gradiente )
pompe ad ATP (che accoppiano il trasporto contro gradiente all’idrolisi dell’ATP)
pompe fotoalimentate (che accoppiano il trasporto contro gradiente all’assorbimento di energia luminosa).

La comunicazione intercellulare

La comunicazione cellulare e in particolare la genesi dei messaggi nervosi dipende da rapide variazioni della differenza di potenziali elettrico esistente ai capi delle membrane. Queste variazioni sono rese possibili dalla presenza di canali ionici che costituiscono una classe di proteine integrali di membrana, coniugate in superficie con carboidrati (glicoproteine) con tre proprietà caratteristiche:

lasciano passare gli ioni
riconoscono e selezionano diverse specie ioniche
si aprono e si chiudono in risposta a segnali specifici di natura elettrica, meccanica o chimica.

L’apertura e la chiusura dei canali ionici comporta l’esistenza di due o più conformazioni steriche relativamente stabili: uno stato aperto (attivo), uno stato chiuso e attivabile (di riposo), chiuso e non attivabile (refrattario). I canali in cui si può avere questa transizione di stato vengono detti canali ad accesso variabile. I canali possono venir dunque regolati in tre modi diversi: dal voltaggio, da trasmettitori di natura chimica e da pressione o stiramento.

I lipidi delle membrane hanno caratteri idrofobici e non sono miscibili con l’acqua. Gli ioni degli spazi intracellulari ed extracellulari, al contrario, sono idrofili ed attraggono con forza le molecole d’acqua tanto che attorno ad essi si forma una nuvola di molecole di acqua di idratazione legata elettrostaticamente. Per il carattere idrofobico delle membrane gli ioni possono dunque attraversare la membrana soltanto attraverso pori o aperture specializzate della membrana. Poiché gli ioni si circondano di acqua di idratazione, la loro costante di diffusione (ovvero la facilità con cui uno ione si muove in soluzione) non dipende solo dalle sue dimensioni, ma è determinata anche dall’entità dell’involucro di acqua che lo circonda: tanto più piccolo è uno ione, tanto maggiormente localizzata è la sua carica e tanto più forte il campo elettrico che lo circonda. Si stabilisce quindi una relazione ben precisa tra le dimensioni di uno ione e la sua mobilità: quanto più piccolo è uno ione, tanto minore è la sua mobilità. È possibile in questo modo creare un modello selettivo di canale per uno ione piuttosto che per un altro, semplicemente tenendo conto delle interazioni delle due specie ioniche con l’acqua.

Non è solo questo però il modo per spiegare la selettività dei canali ionici. Si deve tener conto anche della selettività basata sul legame chimico tra uno ione e la proteina vettrice. È questa la teoria dei poro-canali; a livello del canale vi è una strettoia che funge da filtro di selettività, a livello della quale gli ioni cederebbero la maggior parte della loro acqua di idratazione e formerebbero invece legami chimici deboli (interazioni elettrostatiche) con residui di amminoacidi polari (dotati di cariche) che costituiscono le pareti del canale. Poiché la perdita dell’acqua di idratazione rappresenta una condizione sfavorevole dal punto di vista energetico per lo ione, esso riuscirà a passare attraverso il canale soltatnto se l’energia acquistata mediante l’interazione con il filtro di selettività riuscirà a compensare quella perduta con l’acqua di idratazione. In generale, gli ioni permeabili restano legati al filtro di selettività per un breve tempo, trascorso il quale, le forze elettrostatiche e di diffusione li sospingono attraverso il canale.

La tecnica del patch-clamp è stata messa a punto per la registrazione delle correnti di singoli canali ionici. Si è visto che il canale di comporta come una semplice resistenza elettrica in quanto la corrente unitaria varia linearmente con il potenziale di membrana:

Legge di Ohm i = V

i: intensità di corrente

V: voltaggio esistente ai due capi della membrana

R: resistenza del canale nello stato aperto

Quando si tratta di canali ionici è comunque preferibile parlare di conduttanza (g=1/R), che è il reciproco della resistenza, e che fornisce immediatamente una misura della permeabilità ionica. Perciò la legge di Ohm viene espressa con i = gV.

Il flusso di ioni attraverso i canali ionici è interamente passivo e non richiede alcun dispendi di energia. La direzione è l’equilibrio finale di tali flussi non sono perciò determinati dalle proprietà del canale stesso ma dal gradiente elettrico e di concentrazione esistente ai capi della membrana. Le cinetiche dei flussi ionici attraverso i canali sono caratterizzate in definitiva dalla conduttanza del canale stesso e cioè dalla corrente che attraversa il canale aperto in risposta ad una certa forza elettrochimica. Tale forza è determinata da due fattori:

differenza di potenziale
gradiente di concentrazione

Possiamo distinguere due canali:

canali ohmici: il flusso di correnti varia linearmente con la forza elettromotrice ed i canali si comportano come delle semplici resistenze. Il valore della conduttanza rimane costante
canali rettificanti: il flusso di corrente è una funzione non lineare della forza elettromotrice e la conduttanza del canale è variabile. Vi è quindi una rettificazione del flusso, ovvero un trasporto di ioni maggiore in una direzione che non in quella contraria

Altra considerazione da fare è che a basse concentrazioni la corrente aumenta in modo pressocchè lineare con la concentrazione. Per concentrazioni elevate, la corrente tende a raggiungere un valore che non aumenta più quando viene aumentata la concentrazione per la saturazione dei siti di legame per le interazioni deboli tra ione e siti polari specifici del canale.

I canali ionici possono anche venir occlusi da parte di ioni liberi a altre molecole presenti nel citoplasma o nei liquidi extracellulari. Il passaggio degli ioni nei canali può venir bloccato da sostanze che si legano all’apertura del poro acquoso o in qualche sito interno al poro.

In tutti i neuroni è presente una separazione di cariche elettriche; ciò determina il formarsi di una eccedena di cariche positive sulla faccia esterna della membrana ed un eccesso di cariche negative su quella interna. Questa separazione di cariche si mantiene costante e dà origine ad una differenza di potenziale elettrico (o di voltaggio) ai capi della membrana di una cellula a riposo, che viene detta appunto potenziale di membrana di riposo. Esso è definito come:

Vm = Vint – Vext

Nella maggior parte dei neuroni esso varia fra -60 e -70 mV. Questo perché nessuna specie ionica è distribuita in maniera omogenea sulle due facce della membrana delle cellule nervose: gli Na+ e i Cl- sono maggiormente rappresentati all’esterno delle cellule, mentre i K+ e gli anioni organici (soprattutto aminoacidi e proteine) sono concentrati all’interno.

La diversa diffusione degli ioni attraverso la membrana è dipesa da due componenti:

gradiente chimico: il flusso è diretto verso il compartimento meno concentrato
gradiente elettrico, il flusso è diretto verso il compartimento con carica netta di segno opposto

Dal confronto qualitativo di queste due forze si può prevedere la direzione del flusso netto dello ione. La grandezza che ci permette di confrontare i contributi relativi della concentrazione ionica e del potenziale elettrico è definita potenziale elettrochimico di uno ione (m).La differenza di potenziale elettrochimico (Dm) di uno ione X+ attraverso la membrana si calcola in energia/mole ed è definito:

Dm = mint - mext = RT In [X+] int + z F (Vint – Vext)

[X+] ext

RT In [X+] int indica la tendenza del flusso secondo il gradiente di concentrazione

[X+] ext

z F (Vint – Vext) indica la tendenza del flusso secondo gradiente elettrico

Gli ioni si muoveranno spontaneamente dal compartimento con potenziale elettrochimico più alto verso il compartimento con potenziale più basso. Questo fluire spontaneo dissipa energia e, in teoria, quest’energia può essere utilizzata per eseguire un lavoro (v. catena respiratoria).

All’equilibrio Dm = 0 pertanto

Vint – Vext= RT In [X+] int = RT In [X+] ext

z F [X+] ext z F [X+] int

Questa è l’equazione di Nerst. È valida solo nelle condizioni di equilibrio e permette di calcolare la differenza di potenziale elettrico necessaria per generare una forza elettrica uguale e contraria alla forza del gradiente chimico. Il valore che troviamo con l’equazione di Nerst è anche detto potenziale di equilibrio dello ione X+.(EX) Ciascuno ione “tenderà” a portare la differenza di potenziale transmembranario verso il valore del suo potenziale di equilibrio. Più permeabile è una membrana ad uno ione, maggiore sarà la capacità di questo ione di portare la differenza di potenziale elettrico verso il suo potenziale di equilibrio.

Le cellule nervose sono permeabili a riposo al K+, agli Na+ e al Cl- e quindi vi deve essere un modo mediante il quale:

si mantengono costanti i tre gradienti di concentrazione ai capi della membrana,
tali gradienti determinino il valore finale del potenziale di membrana di riposo.

I flussi di Na+ e K+ che hanno luogo attraverso i canali passivi sono controbilanciati da processi attivi di trasporto degli stessi ioni: nella pompa sodio-potassio, ad esempio, gli ioni Na+, a causa della forte presenza di ioni negativi all’interno della cellula si spostano all’interno secondo gradiente, alterando le cariche negative. Dall’interno poi lo ione Na+ si adatta ad una proteina di trasporto e, dopo aver ottenuto energia dalla sintesi di ATP e dalla fosforilazione di un gruppo fosfato unito alla proteina, questa cambia configurazione e lo ione Na+ è rilasciato all’esterno. Questa nuova configurazione è adatta agli ioni K+ che vengono accolti dall’esterno e portati all’interno. A questo punto, lo ione K+ fa si che il gruppo fosfato si stacchi dalla proteina, provocando così un ritorno alla configurazione precedente. La pompa sospinge dunque i due ioni contro il loro gradiente chimico netto. Di conseguenza, la cellula, in condizioni di riposo, non è in stato di equilibrio, ma in stato stazionario. La concentrazione intracellulare del Cl- può variare invece liberamente perché su di esso agiscono perlopiù soltanto forze passive.

L’equazione della conduttanza studia invece le relazioni tra i tre ioni diffusibili e predice la differenza di potenziale attraverso la membrana nello stato di riposo.

Vm = g K · EK + g Na · E Na + g Cl · E Cl

åg åg åg

Con åg = g K + g Na + g Cl

Il potenziale elettrico transmembranario risulta dalla media ponderata dei potenziali di equilibrio per tutti gli ioni ai quali la membrana è permeabile. Il fattore ponderale è åg . Alla base del meccanismo ionico del potenziale d’azione vi è dunque la conduttanza. Nello stato di riposo la conduttanza dello ione K è molto maggiore di tutti gli altri ioni presenti, pertanto Vm si avvicina al valore del potenziale di Nerst di equilibrio EK.

Ricordiamo che la conduttanza della membrana verso uno ione è una grandezza in qualche modo simile alla permeabilità della membrana verso quello ione, in quanto entrambe misurano la facilità con la quale lo ione considerato attraversa la membrana. Tuttavia, la permeabilità è una proprietà intrinseca della membrana, mentre la conduttanza è una grandezza elettrica (misuratà in ampere per volt) che dipende sia dalla permeabilità della membrana che dalla concentrazione degli ioni presente in soluzione.

Abbiamo appurato come ogni cellula abbia un suo determinato potenziale di riposo della membrana derivante dalla media ponderata dei potenziali di equilibrio di tutti gli ioni ai quali la membrana è permeabile. Questa differenza di potenziale è nella cellula muscolare di -90mV.

Questo potenziale di membrana può essere modificato da impulsi di corrente che, a seconda della direzione del flusso di corrente, possono essere:

depolarizzanti (es. da -90mV a -70mV)
iperpolarizzanti (es: da-90mV a -100mV)

è ovvio che maggiore sarà l’impulso di corrente che attraverso la membrana, più ampia sarà la variazione del potenziale di membrana.

Si distinguono in base all’intensità dell’impulso due tipi di potenziali:

potenziale elettrotonico, dovuto ai circuiti locali di corrente e condotto con decremento. L’ampiezza della variazione di potenziale decresce esponenzialmente con l’aumentare della distanza dal punto di applicazione della corrente. Essa decade al 37% della sua massima ampiezza dopo una distanza pari alla sua costante di spazio. La costante di spazio è eguale a Ö rm / rin. Una corrente che fluisce attraverso la resistenza di membrana rm viene persa, mentre quella che passa attraverso la resistenza longitudinale rin trasferisce il segnale elettrico. Maggiore è il rapporto rm / rin , più efficiente è il trasporto del segnale lungo la fibra. Le costanti di spazio hanno in genere un valore di 1-2 mm. La dissipazione del potenziale intermembranario è dovuto alla resistenza della membrana (rm) che, nonostante sia molto più elevata della resistenza del citoplasma (rin), non si comporta da perfetto isolante. Questo potenziale è detto risposta locale.
potenziale d’azione, propagato e caratterizzato da un segnale autorinforzante. L’ampiezza e la forma del potenziale d’azione rimangono costanti per tutta l’estenzione della fibra.

Per spiegare i meccanismi di comunicazione locale degli impulsi elettrici dobbiamo soffermarci su tre proprietà elettriche passive del neurone:

la resistenza della membrana a riposo: influenza l’ampiezza dei segnali elettrici. La cellula che possiede la resistenza di ingresso più elevata andrà incontro ad una variazione maggiore del potenziale di membrana. La resistenza dipenderà sia dalla densità dei canali passivi presenti sulla membrana, sia dalle dimensioni del neurone. Quanto più grande sarà il neurone, tanto più estesa sarà la sua superficie e tanto più bassa la sua resistenza d’ingresso, in quanto maggiore sarà il numero dei canali attraverso i quali potranno passare gli ioni.Le fibre che possiedono un diametro maggiore hanno quindi velocità di conduzione più elevata;la resistenza del citoplasma alla conduzione lungo la fibra si riduce quando il diametro della fibra aumenta.
la capacità della membrana: prolunga la durata dei segnali elettrici. Quanto maggiore sarà l’area della membrana, tanto maggiore sarà il numero di cariche che vi potranno essere accumulate ad ogni potenziale dato. La capacità della membrana ha l’effetto di ridurre la velocità con cui varia il potenziale di membrana in risposta ad un impulso di corrente. Per un neurone di grandi dimensioni saranno necessarie più cariche e quindi più corrente per determinare una data variazione del potenziale di membrana, rispetto ad un neurone più piccolo.
la resistenza assiale intracellulare dell’assone e dei dendriti: influenzano l’efficienza con cui vengono condotti i messaggi; gli assoni di maggior diametro avranno costanti di spazio più lunghi di assoni di dimensioni minori.

Un potenziale di azione è dunque una variazione rapida del potenziale di membrana seguita da un ritorno alla condizione di riposo. Si attua nel momento in cui si applicano alla membrana impulsi di corrente depolarizzante di ampiezza progressivamente crescente e si raggiunge un valore potenziale di membrana (valore soglia) per il quale si ha una inversione della polarità della membrana (l’interno della cellula diventa positivo rispetto all’esterno). Il valore soglia può anche esser inteso come quel particolare valore di Vm per il quale la corrente ionica netta cambia di senso diventando entrante, da uscente che era, cominciando a depositare cariche positive sulla faccia interna della membrana.

fisiologia cellulare

Alla base del meccanismo ionico del potenziale d’azione (Em) c’è la conduttanza (g), essendo il fattore ponderale di ciascuno ione il contributo dello stesso ione alla conduttanza ionica totale della membrana. Ricordiamo inoltre che ogni ione “tenderà” a portare la differenza di potenziale transmembranario verso il valore del suo potenziale di equilibrio (E Na , E K , E Cl). Quindi più permeabile è una membrana a uno ione, maggiore sarà la capacità di questo ione di portare la differenza di potenziale elettrico verso il suo potenziale di equilibrio. Il potenziale d’azione nell’assone è pertanto dovuto all’aumento sequenziale delle conduttanze agli ioni Na+ e K+:

g Na aumenta molto rapidamente durante la fase di ascesa del potenziale d’azione, provocando depolarizzazione e inversione della polarità di membrana, in quanto E Na è circa +65mV. g Na torna poi rapidamente verso i valori di riposo per un fenomeno conosciuto come inattivazione da voltaggio.
g K aumenta in ritardo e in modo più graduale portando la situazione verso i valori di riposo, in quanto E K è di circa -100mV. Durante la fase di iperpolarizzazione postuma, quando la membrana è più negativa rispetto al potenziale di riposo (più polarizzata), il gNa è tornato al suo normale valore, mentre g K rimane ancora piuttosto elevata.

Con una certa approssimazione si può dire che, al picco del potenziale d’azione, il potenziale di membrana si avvicina al potenziale d’equilibrio del Na+, allo stesso modo in cui esso si avvicina a quello del K+ in condizioni di riposo. Se la membrana viene depolarizzata in maniera sufficiente per aprire l’accesso ad alcuni canali Na+ voltaggio-dipendenti, questi faranno passare una corrente Na+ entrante, che determinerà un’ulteriore depolarizzazione. Questa ulteriore depolarizzazione provocherà a sua volta l’apertura di nuovi canali Na+ e perciò anche una corrente Na+ entrante più intensa. Prenderà inizio in tal modo un ciclo rigenerativo che rende impossibile il mantenimento di un potenziale di membrana stabile. Questo ciclo a feed-back positivo finirà con il trascinare il potenziale di membrana verso il picco del potenziale d’azione.

Le correnti ioniche si servono di due tipi distinti di canali situati nella membrana plasmatici, ciascuno dotato di caratteristiche speciali e di una spiccata selettività (possiedono infatti una porzione ristretta detta filtro selettivo). Differenti tipi di cellule generano potenziali d'azione di forma diversa in quanto possiedono popolazioni diverse di canali ionici voltaggio-dipendenti. I canali ionici sono proteine integrali di membrana dotate di pori iono-selettivi. Regioni di un proteina di canale ionico agiscono come barriere responsabili dell'attivazione e dell'inattivazione del canale. Un canale ionico tipicamente può trovarsi in due stati: di alta conduttività (aperto) e di bassa conduttività (chiuso). Il canale oscilla casualmente tra lo stato aperto e lo stato chiuso. Per un canale voltaggio-dipendente, la frazione di tempo in cui il canale si trova nello stato aperto dipende dalla differenza di potenziale attraverso la membrana.

Quando una cellula è parzialmente depolarizzata, si verifica la chiusura delle barriere di inattivazione dei canali sodici. Una volta che i canali sodici si sono inattivati, la membrana deve ripolarizzarsi al valore del normale potenziale di riposo prima che i canali si possano aprire di nuovo. Tale fenomeno è detto inattivazione da voltaggio e rende in parte conto di particolari proprietà delle cellule eccitabili, come:

refrattarietà: per quasi tutta la durata del potenziale d’azione la membrana è refrattaria a ogni ulteriore stimolazione; è cioè incapace di generare nuovi potenziali. Distinguiamo:
periodo refrattario assoluto: una frazione consistente dei canali sodici è inattivata dal voltaggio
periodo refrattario relativo: la cellula è di nuovo in grado di generare un nuovo potenziale d’azione, ma lo stimolo deve essere più intenso del normale.
accomodazione: se la depolarizzazione è sufficientemente lenta, la soglia di eccitabilità può essere superata senza che si verifichi un potenziale d’azione. Può infatti non essere raggiunto quel numero critico di canali sodici aperti, necessario perché si instauri un potenziale d’azione.

Nella regione depolarizzata la superficie esterna della membrana è negativa rispetto alle regioni contigue, mentre la superficie interna della membrana depolarizzata è carica positivamente rispetto alle zone interne circostanti. Queste aree depolarizzanti costituiscono, a loro volta, la fonte di flussi di correnti locali che depolarizzano altre porzioni della membrana ancora più lontane dalla sede della depolarizzazione iniziale. Questi circuiti sono responsabili della conduzione dei segnali sottosoglia e dei potenziali d'azione lungo le cellule eccitabili. I potenziali elettrotonici vengono condotti con decremento per una distanza pari alla loro costante di spazio (1-2 mm); i potenziali d'azione invece si propagano e si rigenerano (molte fibre nervose e muscolari hanno lunghezze superiori a 1-2 mm e la conduzione con decremento non avrebbe dunque senso).

Il potenziale d’azione serve dunque a condurre un impulso elettrico per l’intera lunghezza delle fibre. La propagazione del potenziale d’azione richiede la generazione di “nuovi” potenziali d’azione man mano che essi si propagano lungo la cellula. In questo modo durante la conduzione i potenziali d'azione mantengono la loro forma e ampiezza. Il codice per la trasmissione delle informazioni lungo gli assoni può avvalersi solo di variazioni della frequenza.

La velocità di conduzione di un potenziale d’azione è determinata dalle proprietà elettriche del citoplasma e della membrana. Le cellule con diametro maggiore hanno una velocità di conduzione più elevata; le fibre con la guaina mielinica aumentano notevolmente la loro velocità di conduzione. La guaina mielinica, rappresentata da avvolgimenti ripetuti della membrana basale di cellule di Sshwann, funge da isolante rendendo la resistenza effettiva della membrana molto più elevata. Grazie a queste guaine dunque, i potenziali d'azione si generano solo a livello dei nodi di Ranvier e quindi sono condotti da un nodo di Ranvier all'altro. Poiché il tempo necessario per generare un potenziale d'azione a livello dei nodi è inferiore a quello necessario per condurre il potenziale nelle regioni internodali, il potenziale d'azione sembra «saltare» da un nodo all'altro. Questo tipo di conduzione è definita conduzione saltatoria.

Le sinapsi sono giunzioni intercellulari altamente specializzate che uniscono tra loro i neuroni di ogni via nervosa. Simili giunzioni intercellulari legano anche i motoneuroni con le loro cellule effettrici, le fibre muscolari scheletriche. Queste particolari sinapsi vengono chiamate giunzione neuromuscolare o placche motrici.

I singoli neuroni comunicano tra loro tramite un numero molto variabile di sinapsi che dipende dalla loro localizzazione e funzione all'interno del sistema nervoso. Classicamente, l’assone di un neurone contrae sinapsi col dendrite di un altro neurone (sinapsi asso-dendritica),ma è possibile rinvenire sinapsi tra assoni e corpi cellulari (sinapsi asso-somatiche)o tra assoni di neuroni diversi (sinapsi asso-assoniche). Sono frequenti anche sinapsi “en passant ” in cui l’assone nel suo decorso presenta dei rigonfiamenti che lo mettono in contatto con altri neuroni.

Per ogni sinapsi, la conduzione dell'impulso è solitamente unidirezionale, ma la risposta può essere eccitatoria o inibitoria, in relazione alla specifica natura della sinapsi e alla sua localizzazione all'interno del sistema nervoso. Sono state anche descritte sinapsi per le quali la conduzione dell’impulso è bidirezionale.

Dal punto di vista funzionale le sinapsi si distinguono in

sinapsi chimiche: il neurone presinaptico rilascia una sostanza chimica chiamata neurotrasmettitore che si lega a specifici proteici della membrana postsinaptica modificandone il potenziale di membrana. Vi si presenta un ritardo sinaptico dell’impulso di 0.5 ms dovuto principalmente al tempo necessario per la liberazione del neurotrasmettitore. La conduzione è unidirezionale e la risposta può essere sia di tipo eccitatorio sia inibitorio. Le sinapsi chimiche hanno due vantaggi principali; amplificano i segnali e sono modulabili.
sinapsi elettriche: le due cellule sono a contatto tramite gap junctions che consentono la comunicazione tramite il passaggio diretto di correnti ioniche da una cellula all’altra. Il passaggio è mediato da canali proteici chiamati connessoni e formati da 6 subunità di connessina. Questi canali possono essere regolati con un aumento della concentrazione intracellulare di Ca+ o H+ oppure in risposta alla depolarizzazione di una o di entrambe le cellule. Hanno bassa resistenza e conduttanza elevata, e la corrente che li percorre, provenendo dalla cellula presinaptica, deposita cariche positive sulla membrana della cellula postsinaptica, depolarizzandola. Non vi è ritardo sinaptico (sono infatti particolarmente adatte per azioni riflesse in cui sia necessaria una rapida trasmissione tra cellule). La conduzione è spesso bidirezionale. La trasmissione elettrica non è solo monopolio del sistema nervoso; la troviamo anche nel cuore, come nel muscolo liscio ed a livello dell’epitelio epatico.

Per studiare più approfonditamente le sinapsi chimiche, prendiamo come esempio il caso di una placca motrice. L'assone responsabile della propagazione dello stimolo, dopo aver perso la mielina, termina con un rigonfiamento o bottone terminale; questo è separato dalla membrana plasmatica dell'opposto neurone o dalla cellula effettrice da uno stretto spazio intercellulare di larghezza uniforme (20-30 nm) detto fessura o camera intersinaptica. I bottoni terminali contengono vescicole circondate da membrana, contenenti neurotrasmettitori, dette vescicole sinaptichedi circa 50 nm di diametro (nella giunzione neuromuscolare contengono acetilcolina). Ogni bottone contiene inoltre canali Ca2+ voltaggi-dipendenti che fanno entrare Ca2+ nella terminazione ad ogni potenziale d’azione; i Ca2+ a loro volta, promuovono la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana della terminazione e tale fusione determina infine la liberazione del contenuto delle vescicole. La membrana post-sinaptica in prossimità della sinapsi si in vagina formando una doccia sinaptica, ulteriormente invaginata in numerose pliche giunzionali. Le molecole recettrici per il neurotrasmettitore sono concentrate in prossimità delle aperture delle pliche giunzionali.

Le proprietà che caratterizzano un neurotrasmettitore sono:

viene sintetizzato nel neurone
è presente sulla terminazione presinaptica e viene liberato in quantità sufficiente per esercitare l’azione che gli si attribuisce su un neurone postsinaptico o su un organo effettore
quando viene introdotto dall’esterno (farmaco) in concentrazioni opportune, è in grado di riprodurre esattamente l’azione del neurotrasmettitore liberato per via endogena
esiste un meccanismo specifico per il suo smaltimento dalla fessura sinaptica

Il sistema nervoso utilizza due grandi classi di sostanze chimiche per inviare i propri messaggi:

molecole di basso peso molecolare:
acetilcolina: neurotrasmettitore usato da tutti gli assoni motori che originano dal midollo sinale. È il trasmettitore di tutti i neuroni autonomi pregangliari e delle fibre parasimpatiche postgangliari.
ammine biogene (catecolammine, serotonina e istamina): le catecolammine (noradrenalina, adrenalina, dopamina) sono tutte sintetizzate dalla tiroxina e sono i principali neurotrasmettitori dei neuroni simpatici postgangliari. La serotonina deriva dal triptofano ed è contenuta in neuroni presenti in alcuni nuclei del tronco encefalico. L’istamina viene sintetizzata a partire dall’istidina ed è presente in alcuni neuroni dell’ipotalamo.
aminoacidi neurotrasmettitori: la glicina è un trasmettitore di tipo inibitorio liberato dagli interneuroni spinali. Il GABA viene sintetizzato a partire dal glutammato, è il principale neurotrasmettitore inibitorio delle cellule dei gangli della basse, delle cellule di Purkinje del cervelletto e di alcuni interneuroni spinali. Il glutammato e l’aspartato esercitano un potente effetto eccitatorio su molti neuroni cerebrali
peptidi neuroattivi:
peptidi oppioidi: possono essere definiti come quelle sostanze ad azione diretta i cui effetti sono antagonizzati in modo stereospe-cifico dal naloxone. Le tre principali classi di peptidi oppioidi presenti nei mammiferi sono le encefaline, le endorfine e la dinorfina. I peptidi oppioidi sono presenti in molti di neuroni del sistema nervoso centrale e nei neuroni intrinseci dell'apparato gastrointestinale. Gli oppioidi esercitano azioni inibitorie anche in alcune strutture cerebrali coinvolte nella percezione del dolore. I peptidi oppioidi sono tra i più potenti analgesici conosciuti.
peptidi non oppioidi: La sostanza P, è presente in alcuni tipi di neuroni cerebrali, nei neuroni afferenti primari e nei neuroni dei plessi nervosi del tratto gastrointestinale. La sostanza P interviene nella trasmissione del dolore ed esercita un potente effetto sul muscolo liscio. Il polipeptide intestinale vasoattivo (VIP) è molto diffuso nel sistema nervoso centrale e nei plessi nervosi del tratto gastrointestinale. Sembra agire come neurotrasmettitore inibitorio sul muscolo liscio vascolare e avascolare, e come trasmettitore eccitatorio sulle cellule epiteliali delle ghiandole. La secretina, il glucagone e il polipeptide gastroini-bitore (GIP) sono molecole la cui funzione come ormoni è stata ben caratterizzata. Questi peptidi sono anche presenti in particolari neuroni del sistema nervoso centrale ma la loro funzione a questo livello non è ancora nota.

Vediamo ora quali sono gli avvenimenti che si verificano durante la trasmissione neuromuscolare:

arrivo del potenziale d’azione al terminale presinaptico della fibra motrice
la depolarizzazione della membrana plasmatici del terminale provoca l’apertura dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti, i quali tendono a rimanere aperti per tutta la durata del potenziale d’azione
il Ca2+ all’interno del terminale provoca la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana plasmatici. Le vescicole sono ancorate al citoscheletro da proteine dette sinapsine. Se le sinapsine sono inattivate dalla fosforilazione da parte di chinasi Ca2+-calmodulina-dipendenti e determinano quindi la liberazione delle vescicole eliminando i legami che le fissano al citoscheletro
avviene l’endocitosi regolata del neurotrasmettitore. Le vescicole di neurotrasmettitor si fondono con la membrana presinaptica a livello di specifici siti chiamati zone attive. Come in altri processi di esocitosi, il rilascio di neurotrasmettitori coinvolge le proteine SNARE: la v-SNARE nella membrana vescicolare e le t-SNARE nella membrana plasmatica presinaptica. Il neurotrasmettitore è solitamente liberato per pacchetti; ogni pacchetto corrisponde alla liberazione del contenuto di una singola vescicola sinaptica ed è detto quanto. La liberazione di un quanto di neurotrasmettitore può anche essere spontanea; in questo caso si parla di potenziali di placca in miniatura, MEPP, che provocano una depolarizzazione della membrana insufficiente a far insorgere un potenziale d’azione.
il neurotrasmettitore diffonde dello spazio intersinaptico
il neurotrasmettitore si combina con recettori specifici della membrana post-giunzionale che sono canali ionici controllati da ligandi. Ogni volta che si apre un canale, esso lascia passare una corrente di intensità fissa (apertura del tipo tutto-o-nulla)
il legame del neurotrasmettitore al recettore, provoca un aumento transitorio della conduttanza della membrana post-sinaptica al Na+ e al K+. L’aumento è transitorio perché il neurotrasmettitore è subito idrolizzato. Ad esempio l’acetilcolina viene idrolizzata in colina e acetato dall’enzima acetilcolinesterasi della membrana post-sinaptica. La colina così prodotta viene ricaptata dalla membrana presinaptica e usata per la nuova sintesi di acetilcolina per condensazione con l’acetilCoA.
le correnti ioniche così generate provocano la depolarizzazione transitoria della regione della placca (potenziale di placca, EPP)
depolarizzazione delle zone della membrana muscolare contigue alla regione della placca, la depolarizzazione si propaga per conduzione elettrotonica alle regioni contigue del sarcolemma (membrana plasmatica della fibra muscolare)
quando il potenziale raggiunge il valore soglia si ha la nascita del potenziale d’azione

Il caso elencato subito sopra e riferito alle giunzioni neuromuscolari è riferibile anche alla comunicazione tra due neuroni. La differenza principale tra i due sistemi stà nel luogo in cui nasce il potenziale d’azione. La porzione del neurone dove origina l’assone è chiamata cono di emergenza; la porzione dell’assone più vicina al soma del neurone è detta segmento iniziale. La regione cono di emergenza-segmento iniziale, è detta zona grilletto; possiede infatti una soglia di eccitabilità più bassa di quella della restante parte del neurone, ed è in questa regione che insorgerà quindi un potenziale d’azione, purchè la somma di tutte le afferente che arrivano a questo neurone provochi una depolarizzazione superiore alla soglia di eccitabilità.

Secondo le relazioni tra input e output, le sinapsi possono essere classificate in:

tipo uno-a-uno: un singolo potenziale d’azione nella cellula presinaptica evoca un singolo potenziale d’azione nella cellula postsinaptica. È il caso della giunzione neuromuscolare
tipo uno-a-molti: un singolo potenziale d’azione nella cellula presinaptica evoca diversi potenziali d’azione nella cellula postsinaptica
tipo molti-a-uno: un solo potenziale d’azion nella cellula presinaptica non è sufficiente a generare un potenziale d’azione nella cellula postsinaptica. Per depolarizzare questa cellula fino al valore soglia è necessario l’arrivo quasi simultaneo di potenziali d’azione condotti da diverse fibre presinaptiche. È il caso del motoneurone spinale.

Le sinapsi possono essere di tipologie in base alla loro funzione e alla loro morfologia ultrastrutturale:

Inibitorie (tipo II di Gray o simmetriche): sono localizzate sul corpo cellulare o soma (asso-somatiche); una depolarizzazione determinata da una corrente eccitatoria che nasca da un dendrite dovrà prima passare attraverso il corpo cellulare per portarsi verso il segmento iniziale dell’assone. L’attività inibitoria localizzata sul corpo cellulare farà aprire canali Cl- e cortocircuiterà quindi buona parte della depolarizzzazione prodotta dalla diffusione della corrente eccitatoria. Di conseguenza, l’influenza della corrente eccitatoria sul potenziale di membrana della zona d’innesco verrà fortemente ridotta. È caratterizzata da una densità postsinaptica più sottile, di spessore simile a quella presinaptica, ed uno spazio intersinaptico meno ampio e privo della linea densa intermedia. Solitamente presenta vescicole pleoforme a core scuro contenenti neurotrasmettitori come il GABA e la glicina .
Eccitatorie (tipo I di Gray o asimmetriche): sono localizzate sulle spine dendridiche (assodendridiche) che rappresentano siti di ingresso sinaptico altamente specializzati e, in generale, comprendono un collo sottile e una testa più espansa. Sono caratterizzate da una densità postsinaptica più pronunciata di quella presinaptica e da una fessura sinaptica relativamente ampia che spesso contiene una linea intermedia densa. Solitamente presenta vescicole rotondeggianti a core chiaro contenenti neurotrasmettitori come acetilcolina e glutammato.
Modulatorie: sono localizzate sulle terminazioni assonali (asso-assoniche). Non esercitano influenza diretta sulla zona grilletto quindi in genere influenzano indirettamente l’attività del neurone postsinaptico regolando la quantità di neurotrasmettitore che viene liberata dalle terminazioni nervose sulla cellula postsinaptica stessa.

La risposta postsinaptica ad un impulso può essere di due tipi, in base al tipo di neurone presinaptico, inibitorio o eccitatorio:

potenziale postsinaptico eccitatorio (EPSP): la depolarizzazione porta il motoneurone più vicino alla soglia di eccitabilità. Gli EPSP sono provocati da un incremento transitorio della conduttanza della membrana postsinaptica sia al K+ sia al Na+. Il neurotrasmettitore eccitatorio liberato dai neuroni afferenti primari è l’aminoacido L-glutammato, che è anche il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello e del midollo spinale.
potenziale postsinaptico inibitorio (IPSP): la iperpolarizzazione porta il motoneurone più lontano dalla soglia di eccitabilità, bloccando il potenziale di membrana intorno al valore di ECl. Gli IPSP sono determinati infatti da un aumento della conduttanza della membrana postsinaptica al Cl-. La carica totale positiva netta, all’interno della cellula, diminuisce e la membrana di conseguenza si iperpolarizza. L’acido g-ammino-butirrico (GABA) è uno dei principali nurotrasmettitori inibitori cerebrali e del midollo spinale.

In ogni istante la cellula postsinaptica integra le varie afferente eccitatorie e inibitorie e questo processo di integrazione dei vari input è detto sommazione; si distingue:

sommazione spaziale: il decremento di una corrente depolarizzante della sua propagazione passiva è determinato dalla sua costante di spazio. Nelle cellule che hanno una lunga costante di spazio, i segnali elettrici riescono a raggiungere la zona grilletto dopo essere andati incontro ad una modesta riduzione d’ampiezza; nelle cellule che sono caratterizzate da una costante di spazio corta, i segnali elettrici decadono rapidamente d’ampiezza con l distanza percorsa. Pertanto i neuroni con costante di spazio lunga hanno maggiore probabilità di venir portati a soglia dall’attività contemporanea di due diverse afferente che entrano in contatto con il neurone in siti diversi, che non i neuroni con una costante di spazio corta.
sommazione temporale: quando un neurone presinaptico invia due o più potenziali d’azione in rapida successione, in modo tale che i potenziali postsinaptici possono sommarsi nel tempo. Dipende dalla costante di tempo del neurone; i neuroni caratterizzati da una lunga costante di tempo hanno maggior capacità di sommazione temporale che non i neuroni con costante di tempo più breve.

La modulazione dell’attività sinaptica può avvenire seguendo diverse vie:

la facilitazione: l’assone presinaptico viene stimolato ripetitivamente e la risposta postsinaptica aumenta progressivamente con ogni stimolo. Il grado della facilitazione dipende dalla frequenza della stimolazione presinaptica. Questo fenomeno si esaurisce rapidamente. La stimolazione ripetitiva provoca la liberazione di un maggior numero di quanti di trasmettitore.
il potenziamento post-tetanico: un neurone presinaptico viene stimolato con treni di stimoli ad alta frequenza per diversi secondi e la risposta postsinaptica viene incrementata. Il fenomeno è duraturo. Gli aumentati livelli intracellulari di Ca2+ provocano la liberazione di una maggiore quantità di mediatore chimico durante la stimolazione ripetitiva.
il potenziamento a lungo termine: la stimolazione ripetitiva di alcune sinapsi cerebrali aumenta l’efficacia della trasmissione. Può persistere anche giorni o settimane. L’aumentata efficacia sinaptica sembra riguardare sia l’elemento presinaptico (rilascio di quantità maggiori di neurotrasmettitore) sia quello postsinaptico (aumentata risposta al neurotrasmettitore). I meccanismi alla base del potenziamento a lungo termine sono:
l’entrata del Ca2+ mediante i recettori per il glutammato NMDA a livello postsinaptico e la consequenziale attivazione dell’enzima Ca2+Calmodulina chinasi II, attivante proteine essenziali per l’aumentata risposta al neurotrasmettitore;
la diffusione dell’ossido d’azoto, NO, da parte della membrana presinaptica, che incrementa il rilascio di neurotrasmettitore da parte del terminale nervoso presinaptico.

Quando comunque si stimola ripetitivamente una sinapsi per un periodo prolungato, si arriva ad un punto in cui ogni ulteriore stimolo presinaptico provoca una risposta postsinaptica di minor ampiezza. Questa “fatica sinaptica” potrebbe verificarsi per una riduzione del contenuto quantico.

Tutta una serie di molecole di baso peso molecolare e di peptici possono fungere da neurotrasmettitori, ma l’azione che essi esercitano sull’elemento postsinaptico non dipende dalla loro struttura chimica ma piuttosto dalle proprietà dei recettori che li riconoscono e con i quali essi si legano. I recettori postsinaptici regolano poi l’accesso ai canali ionici sia con meccanismi diretti (recettori ionotropici), che indirettamente catalizzando la formazione di una serie di secondi messaggeri (recettori metabotropici). Questi ultimi sono infatti membri della prima fase del processo di traduzione del segnale che modifica la funzione di un canale ionico nella membrana postsinaptica.

Consideriamo ora i recettori per i neurotrasmettitori inibitori; i recettori per il GABA e la glicina appartengono alla superfamiglia dei canali ionici regolati da ligando. In particolare il GABA ha due differenti recettori:

GABAA: è un canale del Cl- regolato dal GABA e formato da 5 subunità
GABAB: è un recettore metabotropico il cui legame con il GABA attiva una proteina eterotrimerica legante il GTP (proteina G) che induce l’attivazione dei canali potassici, con conseguente iperpolarizazione della cellula postsinaptica e inibizione dei canali del Ca2+

Come esempio di recettori per i neurotrasmettitori eccitatori (recettori EAA) consideriamo i recettori per il glutammato

AMPA (acido a-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolepropionico): la sua attivazione provoca un EPSP dovuto all’aumentata conduttanza di Na+ e K+
NMDA (N-metil-D-aspartato): la sua attivazione provoca un EPSP dovuto all’aumentata conduttanza di Na+ e K+ e del Ca2+. Il passaggio del Ca2+ è però ostruito dal Mg2+. L’aumento della conduttanza di Ca2+ avviene solo dopo che la depolarizzazione della cellula postsinaptica ad opera dell’attivazione dell’AMPA sia partita e abbia debellato l’ostruzione del Mg2+ per repulsione elettrostatica. Si attiva dunque anche l’ingresso ai Ca2+ nella cellula provocando un ulteriore depolarizzazione. Pertanto il recettore NMDA è un recettore attivato non solo da glutammato ma anche dal voltaggio. L’entrata del Ca2+ comporta anche l’attivazione di una serie di enzimi e di chinasi di secondo messaggero calcio-dipendenti nella cellula.

Focalizziamo ora la nostra attenzione sui recettori metabotropici. Questi controllano indirettamente l’accesso ai canali infatti il riconoscimento del neurotrasmettitore e l’attivazione degli effettori viene effettuato da molecole diverse. Vi sono due principali classi di recettori metabotropici:

recettori accoppiati a proteine-G: la molecola recettrice è accoppiata alla molecola effettrice da una proteia-G (recettori a-b adrenergici, recettori muscarinici per l’ACh, GABAB, recettori per la rodopsina). L’effettore è costituito da un enzima che produce un secondo messaggero che, a sua volta, innesca a cascata una serie di reazioni biochimiche che vanno ad attivare protein-chinasi specifiche in grado di fosforilare diverse proteine cellulari a livello di residui di serina o treonina, o mobilizza riserve intracellulari di Ca2+. Allo stato inattivo, le proteine-G sono legate ad una molecola di GDP.Quando un neurotrasmettitore si lega al recettore, si innesca una sequenza di reazioni chimiche. Il recettore interagisce dapprima con la proteina-G determinandovi un cambiamento di conformazione che provoca il distacco di GDP e la sua sostituzione con una molecola di GTP. La proteina G inattiva è un eterotrimero abg; dopo l’attivazione e il legame con il GTP la subunità a si dissocia dalla coppia bg. La subunita a si lega quindi con un enzima effettore che è l’adenilato ciclasi nel sistema dell’AMPc, la fosfolipasi C nel sistema diacil-glicerolo-inositol-polifosfati e la fosfolipasi A2 nel sistema dell’acido arachidonico.
recettori tirosin-chinasi: la molecola recettrice nel segmento citoplasmatico è un enzima capace di autofosforilarsi o di fosforilare altre proteine a livello di residui di tirosina. Quando si accoppia ad un ligando (in particolar modo a neuopeptidi) il recettore, che originariamente era costituito da una coppia di monomeri, si associa a formare un dimero. Questa dimerizzazione attiva la chinasi intracellulare. Ciascuno dei due monomeri fosforica l’altro su un residuo di tiroxina. Questa autofosforilazione attiva ulteriormente la chinasi che si dimostra ora in grado di fosforilare altre proteine citoplasmatiche. Il segmento citoplasmatico di questi recettori ha la proprietà di associarsi ad altre chinasi attive sui canali ionici. I substrati delle tirosin-chinasi appartengono ad una particolare classe di proteine che, a quanto sembra, hanno la funzione specifica di indurre modificazioni a lungo termine delle funzioni neuronali.

Tra i secondi messaggeri meglio conosciuti vi sono:

AMPc è prodotta dall’azione dell’enzima adenilato ciclasi. Questo enzima è una proteina integrale di membrana ed è controllato dal legame della subunità a di una proteina G attivata. Vi sono parecchi tipi di subunità a e le proteine G associate ai diversi tipi di subunità a svolgono azioni diverse: le subunità as sono attivanti, le ai invece determinano in attivazione. Il tempo durante il quale viene sintetizzato AMPc è regolato dall’attività GTPasica intrinseca della subunità a, dopo l’idrolisi del GTP la subunità a si riporta sulla coppia bg ed è pronta per un nuovo ciclo di attivazione. L’AMPc prodotto andrà poi ad attivare protein-chinasi AMPc-dipendenti determinando la dissociazione delle loro subunità regolatrici dalle subunità catalitiche. La subunità catalitica potrà dunque trasferire il gruppo fosforico dell’ATP su gruppi idrossilici di specifici residui di treonina e di serina. Quando la concentrazione dell’AMPc tende a scemare, il secondo messaggero si dissocia dalle subunità regolatricilibere, che si combinano di nuoco con le subunità catalitiche, fermando la fosforilazione.
Secondi messaggeri prodotti dall’idrolisi dei fosfolipidi delle membrane: l’azione della fosfolipasi C libera diversi polifosfati dell’inositolo e il diacilglicerolo, mentre la fosfolipasi A2, libera l’acido arachidonico. L’inositolo si lega a specifici canali del Ca2+ modulati dal ligando presenti nel reticolo endoplasmatico; i Ca2+ agiscono spesso dopo aver formato un complesso con una piccola molecola proteica, la calmodulina. Il legame con il complesso Ca2+-calmodulina determina una modificazione nella conformazine della molecola chinasica (proteina chinasi Ca2+-calmodulina dipendente o proteina chinasi C) che ne attiva la regione catalitica. Il diacilglicerolo, insieme al Ca2+ liberatosi, attiva una proteina chinasi C, che agisce su substrati proteici di notevole importanza. L’acido arachidonico è il precursore necessario alla sintesi cellulare di prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni, che cono importanti classi di potenti regolatori. Le prostaglandine, le prostacicline e i trombossani sono sintetizzati nella via dipendente della ciclossigenasi, mentre i leucotrieni sono sintetizzati nella via dipendente della lipossigenasi. L’acido arachidonico e i suoi metabolici sono fortemente liposolubili e diffondono con facilità attraverso le membrane. Essi possono manifestare la propria attività sia all’interno della cellula da cui hanno avuto origine chi in cellule vicine, ivi comprese cellule presinaptiche. Questo tipo di azione transcellulare ha fatto supporre che queste sostanze possano agire come messaggeri sinaptici retrogradi.
Sostanze gassose facilmente diffusibili: l’enzima ossido nitrico sintetasi libera ossido nitrico (NO) in risposta all’azione del glutammato sui recettori NMDA in presenza di Ca2+, mentre l’eme ossigenasi dà origine a monossido di carbonio (CO). L’NO è un ormone locale che viene liberato dalle cellule endoteliali e che determina il rilasciamento della muscolatura liscia delle pareti vasali. La loro facile diffusibilità li rende degli efficaci messaggeri transcellulari.
GMPc: è prodotto dalla guanilil-ciclasi che, viene attivata per il tramite di recettori specifici da diversi neurotrasmettitori ed ormoni. I livelli intracellulari di GMPc aumentano dunque senza l’intermediazione di una proteina G o di qualunque altra proteina di traduzione del segnale. La presenza di elevate concentrazioni di questo secondo messaggero stimolano l’attività della proteina-chinasi GMPc-dipendente, nella quale, a differenza di quella AMPc-dipendente, i domini regolatrici e catalitici sono localizzati in un’unica catena polipeptidica. La proteina -chinasi GMPc-dipendente attivata determina quindi la fosforilazione delle proteine bersaglio intracellulari.

I secondi messaggeri che si vengono a formare determinano delle modificazioni a carico di proteine specifiche della cellula. Questi effetti vengono raggiunti o attraverso un legame diretto del secondo messaggero con una proteina bersaglio (o regolatrice) o mediante l’attivazione di una protein-chinasi che fosforila la proteina bersaglio. Poiché una sola protein-chinasi è in grado di fosforilare molte e diverse proteine bersaglio, alterando in tal modo e in maniera sostanziale la loro attività, questi enzimi determinano spesso un’amplificazione dei segnali ed una distribuzione regionale.

In molti neuroni, la fosforilazione di una proteina può determinare la chiusura o l’apertura di canali ionici e regolare quindi l’efficacia con cui le cellule inviano i propri messaggi.

Alcuni canali K+ sono sotto il controllo di secondi messaggeri attivati per via sinaptica. È il caso del recettore muscarinico dell’ACh che si trova nei gangli spinali. Al contrario dei recettori nicotinici del muscolo scheletrico che regolano direttamente l’accesso di un canale ionico. I recettori muscarinici attivano un sistema di secondo messaggero che chiude un canale K+ voltaggio-dipendente, detto vanale di tipo M. La chiusura di questi canali esercita un’azione depolarizzante sui neuroni e ne aumenta l’eccitabilità, contrastandone la tendenza ad accomodarsi progressivamente elevando il livello di soglia nel corso di scariche ripetitive.

I secondi messaggeri e le proteine-G possono anche agire direttamente sui canali ionici senza l’intervento di una fosforilazione o defosforilazione. I canali ionici selettivi per i cationi dei fotorecettori e delle cellule bipolari depolarizzanti della retina sono ad esempio aperti per azione diretta del GMPc. Si è visto anche che proteine G si spostano direttamente all’interno della membrana e interagiscono con un canale ionico, determinandone l’apertura o la chiusura. In alcuni di questi canali è la subunità a che attiva direttamente il canale, in altri tipi è invece la subunità bg la responsabile dell’attività modulatoria.

L'esposizione prolungata di una cellula a un particolare agonista spesso determina in quella cellula una minore responsività a quell'agonista. Questo fenomeno si verifica in due modi: mediante down-regulatìon, che si riferisce a una riduzione del numero dei recettori, e mediante desensibilizzazione, che significa una ridotta risposta all'agonista. Il primo processo si verifica mediante endocitosi di recettori e la loro successiva degradazione nei lisosomi. I recettori accoppiati alla proteina G possono essere fosforilati quando l'AMPc nel citosol è elevato. La fosforilazione di un recettore desensibilizza un recettore; vale a dire, la fosforilazione riduce la capacità del recettore di influenzare la sua proteina effettrice. La fosforilazione di un recettore b-adrenergico da parte di una specifica proteina chinasi consente al recettore di associarsi con una proteina regolatrice, chiamata b-arrestina. Il legame della b-arrestina desensibilizza il b-recettore e promuove la sua internalizzazione.

Fisiologia

Collegamenti utili gratuiti

Disclaimer : gli obiettivi di questo sito sono il progresso delle scienze e delle arti utili in quanto pensiamo che siano molto importanti per il nostro paese i benefici sociali e culturali della libera diffusione di informazioni utili. Tutte le informazioni e le immagini contenute in questo sito vengono qui utilizzate esclusivamente a scopi didattici, conoscitivi e divulgativi. Le informazioni di medicina e salute contenute nel sito sono di natura generale ed a scopo puramente divulgativo e per questo motivo non possono sostituire in alcun caso il consiglio di un medico (ovvero un soggetto abilitato legalmente alla professione). In questo sito abbiamo fatto ogni sforzo per garantire l'accuratezza dei tools, calcolatori e delle informazioni, non possiamo dare una garanzia o essere ritenuti responsabili per eventuali errori che sono stati fatti, i testi contenuti nel sito sono di proprietà dei rispettivi autori. Se trovate un errore su questo sito o se trovate un testo o tool che possa violare le leggi vigenti in materia di diritti di autore, comunicatecelo via e-mail e noi provvederemo tempestivamente a rimuoverlo.